肺大细胞神经内分泌癌PPT参考幻灯片

肺大细胞神经内分泌癌（largecellneuroendocrinecarcinoma,LCNEC）诊疗现况,2016.05.11,1,2,3,4,肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）因其罕见，发病率很低（占肺癌的3%）、恶性程度高（与小细胞肺癌存在许多相同特性伴有高级别神经内分泌肿瘤特征）、诊断治疗棘手、生存预后差，最佳治疗方案并不明确而引起了学者的关注。,5,临床表现LCNEC患者常常缺乏特异性症状，如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见；有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与SCLC类似一般在诊断LCNEC时呈现淋巴结转移（60%-80%）和远处转移（40%）。,6,诊断和分期LCNEC的诊断可建议行胸部X片和CT检查，传统的影像学检测无特异性表现。影像学上LCNEC常为外周浸润性病灶、边界不规则、10%有非特异性钙化。分期推荐行支气管镜检查。国际肺癌研究协会（IASLC）建议应用肿瘤TNM分期来预测神经内分泌肿瘤生存及预后。,7,IHC标记物肺LCNEC亦可表达典型的神经内分泌肿瘤标志物，如嗜铬素、特异性神经元烯醇化酶（NSE）、突触素和生长抑素均是诊断所需。而IHC检测高分子量细胞角蛋白（CK-HMW）一般为为阴性,分子标志物肺LCNEC的增殖速率一般要高于经典的LCC和其他低分化神经内分泌(良性)肿瘤。与SCLC类似，两者均显示高表达Ki-67，Bcl-2，p21和端粒酶活性；p53异常及Rb缺失。,病理特征肺LCNEC的组织病理学特征如下：细胞体积较大（约三个或以上淋巴细胞大）、胞浆丰富，核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性，核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高（11/10HPF）。,8,9,治疗至今肺LCNEC仍缺乏有效的标准治疗方案。由于其发病非常罕见，以致相关临床随机试验(RCT)难以开展。即使晚期采用综合治疗手段、I期肺LCNEC患者手术后复发率依然高，5年总生存率（OS）较差。,10,外科治疗可手术切除（TNM分期为I和II期）患者应首选手术治疗，这也是肺LCNEC获得确诊的主要手段。但是大多数肺LCNEC患者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除术是首选，,11,该研究共纳入127例LCNEC患者，其中125例接受以治愈为目的手术切除。9例患者术前予以诱导化疗或放化疗，63例患者接受术后化疗。99.2的患者达到完全手术切除。,12,辅助治疗所有（IIII期）可外科切除的肺LCNEC仍应选择手术治疗，而围手术期的新辅助治疗或术后辅助化疗是不是防止肿瘤复发有效手段目前有肯定有质疑。局限于回顾性研究及小样本数据存在太多的不足无法在临床实践中提供指导性的建议。,13,2006年IyodaEP方案治疗行根治性切除肺LCNEC患者64例对比本中心无化疗的历史数据的单中心前瞻性研究,14,PierLuigiFilosso的一项回顾性研究,该回顾性研究纳入全球17个中心1992年至2012年间手术切除的234例LCNEC患者。67(29%)例患者接受术后化疗。中位随访(FU)时间为38个月。通过Kaplan-Meier法评估手术切除患者的总生存期(OS)。基于以下特征：年龄、性别、恶性肿瘤病史、ECOG评分(ECOG-PS)、TNM分期和手术时间段进行倾向性分析(PS)。使用Cox回归模型比较ACT或非ACT的原始，PS-校正和多因素校正后的OS。,15,PS-校正分析表明没有证据表明ACT可使患者OS获益。,16,晚期或转移灶治疗：晚期或复发肺LCNEC患者的标准治疗方案目前尚未达成共识,17,晚期或复发肺LCNEC患者的研究,18,2015年NCCN指南伴大细胞神经内分泌癌的患者，可执行铂类加依托泊苷治疗或与其他非鳞癌治疗相同的治疗（类型：非正式共识；证据质量：低；推荐等级：弱）。,19,治疗总结肺LCNEC是一种罕见肿瘤，预后较差，因其分子生物学特性归类为III级（高分化）神经内分泌LCC，属神经内分泌肺癌的一种。先前研究已报道LCNEC患者5年存活率为15%-57%。不能正确治疗的主要问题是缺乏大型的II期和III期临床试验，受限于肺LCNEC发病率低以及诊断困难因此很难设计、开展实施，所以LCNEC的预后无变化。解决这个问题需要创建大型国际多中心以获取足够的LCNEC病例进行前瞻性临床研究。早期肺LCNEC患者目前的标准治疗是根治性手术。尽管最佳化疗方案还未确定，但I期肺LCNEC术后继续辅助化疗预后生存可能获益。含铂方案新辅助化疗对潜在可切除肿瘤不失为一个可行措施。最近Rossi等回顾性研究虽然证实（顺铂和依托泊苷）EP化疗LCNEC有效，但证据等级较低。通过观察两者临床表现和一些基因相关研究发现LCNEC酷似SCLC。HGNEC根治性切除术后辅助伊立替康加顺铂（IP）方案化疗确实可行，目前日本正开展了一项同类患者术后辅助EP化疗效果对比的III期临床随机试验研究。一项关于20例晚期肺LCNEC患者以含铂方案辅助化疗的RR为50%，可见，或许NSCLC样的一线化疗方案对肺LCNEC的疗效不会明显劣于SCLC样化疗方案。,20,肺原发LCNEC的病理及临床特点,21,参考文献：1、SystemicTherapyforStageIVNonSmall-CellLungCancer:AmericanSocietyofClinicalOncologyClinicalPracticeGuidelineUpdate，2015byAmericanSocietyofClinicalOncology2、ASingle-InstitutionAnalysisoftheSurgicalManagementofPulmonaryLargeCellNeuroendocrineCarcinom