主要组织相容性复合体.ppt

1,概述,20世纪40年代，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。其中第17号染色体上的H-2基因是一基因复合体，它在组织不相容引起的排斥中起主要作用，故称其为主要组织相容性复合体（MHC).各种哺乳动物都有MHC，人的统称为HLA。MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。,一、MHC的发现,2,二、基本概念,组织相容性：是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度。组织相容性抗原：(Histocompatibilityantigen）移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）,3,主要组织相容性抗原系统：(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)能引起强而快的移植排斥反应的抗原。次要组织相容性抗原系统(minorhistocompatibilityantigensystem,mHS)引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。,4,主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。,概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,5,H-2复合体小鼠的主要组织相容性复合体（MHC）存在于17号染色体的一组紧密连锁的基因群编码小鼠主要组织相容性抗原（H-2抗原）H-2抗原小鼠的主要组织相容性抗原（MHC分子）,6,HLA复合体人类的主要组织相容性复合体（MHC）位于第6号染色体的一组紧密连锁的基因群编码人类的主要组织相容性抗原（HLA）HLA（humanleukocyteantigen，人类白细胞抗原）人类的主要组织相容性抗原首先发现于白细胞表面，且白细胞是进行此类抗原研究的最适宜材料来源,7,位置第6号染色体短臂，约长36004000kb基因组成自着丝点起，依次为类基因、类基因、类基因,HLA复合体的基因结构,8,9,第一节HLA分子结构及其分布,10,MHC多基因性是指MHC由多个位置相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。组成MHC的基因传统上分为、类。MHC-I和MHC-II类基因的产物具有抗原提呈功能，直接涉及T细胞的激活和分化，参与调控特异性免疫应答。类基因为免疫功能相关基因，主要参与调控固有免疫应答。,11,一、HLA-类分子的结构,包括A、B、C三个座位，异二聚体6号染色体相应类基因仅编码链15号染色体基因编码2微球蛋白,12,链和2微球蛋白经非共价键连接成异二聚体链由胞外区、跨膜区和胞内区组成，其胞外区又可分为1，2，3三个结构域肽结合区免疫球蛋白样区跨膜区胞质区,13,OverallstructureofMHCclassImolecules,3domain&2mhavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgSF,14,肽结合区,免疫球蛋白样区,胞质区,跨膜区,结合内源性抗原肽,15,肽结合区1和2组成的抗原肽结合槽螺旋和片层组成的槽状结构两端封闭,容纳8-11aa的抗原肽多态性区,16,免疫球蛋白样区3和2m组成维持类分子构型3参与和T细胞CD8分子结合,17,跨膜区疏水氨基酸排列成螺旋跨越脂质双分子层，锚定HLA-类分子,18,胞质区参与跨膜信号的传递,19,二、HLA-类分子的结构,HLA-DP、DQ、DR等类分子，异二聚体由类基因编码链、链,20,链、链以非共价键连接的异二聚体链、链分为胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区各含1、2，1、2两个结构域,21,OverallstructureofMHCclassIImolecules,2&2domainshavestructural&aminoacidsequencehomologywithIgCdomainsIgSF,22,肽结合区,免疫球蛋白样区,胞质区,跨膜区,结合外源性抗原肽,23,肽结合区1、1组成抗原肽结合槽螺旋和片层组成的槽状结构两端开放，容纳10-30aa的抗原肽多态性区,24,免疫球蛋白样区2、2组成维持类分子构型2参与和T细胞CD4分子结合,25,跨膜区锚定HLA-II类分子胞内区参与跨膜信号传递,26,27,三、HLA分子的分布,HLA-类分子（HLA-A、B、C系列）广泛分布于有核细胞表面（包括血小板、网织红细胞），但成熟红细胞、神经细胞、成熟滋养层细胞不表达经典HLA-类分子。HLA-类分子（HLA-DP、DQ、DR系列）主要分布于抗原递呈细胞（M、DC、B细胞等）、胸腺上皮细胞、活化的T细胞表面。,28,HLA-分子与HLA-分子的比较,29,四、免疫功能相关基因,（一）血清补体成分编码基因：III类基因（二）抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区）PSM、TAP、HLA-DM、HLA-DO、TAP相关蛋白基因等。（三）非经典I类基因：HLAE，HLAF，HLAG（四）炎症相关基因：TNF，MHCI类相关基因（MICA/B），HSP70,30,第二节HLA分子与抗原肽的相互作用,31,一、HLA分子与抗原肽相互作用的分子基础,32,锚定位（anchorsite）:HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。,锚定残基(anchorresidues):能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。,33,PeptidescanbeelutedfromMHCmolecules,34,ElutedpeptidesfromMHCmoleculeshavedifferentsequencesbutcontainmotifs,DifferenttypesofMHCmoleculebindpeptideswithdifferentpatternsofconservedaminoacids,SameorsimilarAnchorResidues,consensusmotif,35,共同基序（consensusmotifs）一种HLA分子所能结合的不同抗原肽，往往带有相同或相似的锚定位和锚定残基，后者即为不同抗原肽的共同基序。,36,36,二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点,1.抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2.个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。,37,二、抗原肽与MHC分子相互作用的特点,3.包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。,4.组成共同基序的X氨基酸的可变性,一种MHC分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆。,不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序。,38,第三节MHC的生物学功能,39,CD4+Th-MHC类分子提呈的外源性抗原肽；CD8+CTL-MHC类分子提呈的内源性抗原肽；形成MHC抗原肽-TCR免疫三分子复合体启动特异性免疫应答。,一、提呈抗原，参与适应性免疫应答,1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。,40,MHC限制性（MHCrestriction）,在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生。如T细胞与APC或靶细胞相互作用时，必须识别相应MHC分子结合递呈的抗原肽。,41,4、参与构成种群基因结构的异质性，调控机体免疫功能。,2、MHC参与构成自身免疫性，参与对非己MHC抗原的应答，并参与T细胞在胸腺中的选择和分化。,3、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。,42,二、作为调节分子，参与固有免疫应答MHC免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控。1、经典类基因补体，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2、非经典I类基因调控NK细胞活性。3、炎症相关基因启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用。,43,