临床药理学第四讲-心衰药物治疗-文档资料.ppt

第四讲心衰的药物治疗一、慢性心衰（congestiveheartfailureCHF）治疗二、急性心衰（acuteheartfailureAHF）治疗三、思考题,心力衰竭的分类心力衰竭的病因繁多，分类标准不一，常用的有以下几种分类法：一、根据心脏的受损部位分类（一）左心衰竭主要是左心室搏出功能障碍，多见于冠心病、高血压病、瓣膜病等。机体的病理变化是由心输出量减少以及肺部淤血、水肿所引起。（二）右心衰竭主要是右心室搏出功能障碍，见于肺心病、三尖瓣或肺动脉瓣的疾病，并常继发于左心衰竭。此时心输出量减少，体循环淤血，静脉压增高，常伴有下肢水肿，严重时可发生全身性水肿。（三）全心衷竭左、右心都发生衰竭称为全心衰竭，见于：持久的左心衰竭可使右心负荷长期加重而导致右心衰竭心肌炎、心肌病等病变如发生于全心,二、根据发病的速度分类（一）急性心衰：发病急骤，CO急剧减少，机体来不及充分发挥代偿作用。常可伴有心源性休克。常见原因为急性心肌硬死，严重的心肌炎等。（二）慢性心衰：较常见，病人长期处于一种持续的心力衰竭状态，并伴有静脉淤血和水肿。常见原因为心脏瓣膜病、高血压病、肺动脉高压等。,三、根据心力衰竭时心输出量的高低分类（一）低心输出量心衰：常见于冠心病、高血压病、心肌病、心脏瓣膜病等。此种病人在基础状态下心输出量就低于正常。（二）高心输出量心衰：继发于代谢增高或心脏后负荷降低的疾病如甲亢、贫血、维生素B1缺乏病、动静脉瘘等。此时，由于循环血量增多或循环速度加快，心室前负荷增加，心输出量代偿性地增高，心脏必须作更多的功。但心肌的能量供给却不足，故容易导致心衰。病人的CO虽比正常稍高。但由于组织需氧量增高、外周血管扩张、动静脉短路等原因，组织的供氧量仍然不足。,新概念：无症状与有症状两个阶段，前者有心室功能障碍的客观证据（如心左室射血分数降低），但无典型充血性心力衰竭的症状，心功能尚属NYHA（纽约心脏病学会）I级，是有症状心力衰竭的前期，如不进行有效治疗，迟早会发展成有症状心功能不全。据心功能不全发生的缓急，循环系统代偿程度的差别，临床还有急性心功能不全、慢性心功能不全和代偿性心功能不全等不同表现。近年来心室舒张功能测定技术发展，有可能区别心室收缩功能障碍为主和心室舒张功能障碍为主所致的心功能不全，因而还将心功能不全分为收缩性心功能不全和舒张性心功能不全。,一、慢性心衰（CHF）的治疗1、CHF病理生理新认识（熟悉）2、CHF治疗观念进展（了解）3、CHF常用药（掌握）4、CHF正在开发和评价的药物（了解）5、CHF药物治疗原则（掌握）6、药物的选择（熟悉）7、心衰治疗的共识（了解）,CHF治疗方法有一般治疗、药物治疗、器械装置和外科干预。,第13届全军心血管内科学术会议纪要,来源：中国医学论坛报时间：2003.11.07,心力衰竭的防治研究第三军医大学新桥医院用卡维地洛治疗充血性心衰患者，能明显增加心脏收缩功能，减少心肌氧耗量。解放军211医院应用比索洛尔治疗80例心衰，结果表明长期使用可改善患者心功能，提高运动耐量，逆转心室重构。用ACEI（卡托普利）治疗慢性心衰患者65例长期随访5年显示，ACEI能延长患者生存期，提高生活质量，改善心功能。解放军总医院心内科报告了ACEI联合抗醛固酮治疗，动物实验表明，可明显减少血管周围、型胶原沉积，并使心肌纤维间隙胶原沉积减少，从而改善心功能。,心内残血量,回心血量,各种病因,心功障碍,舒张功障,后负荷,前负荷(重构,顺应性),CO,VS瘀血,AS缺血,心慌心累无力,体液调节,神经调节,静脉压,左,右,肺循环,体循环,RAAS+,AT-,醛固酮,临床症状,AVP,ET,AM,EDRF,ANP,TNF,交感(+),-R脱敏,后期失代偿,早期代偿,收缩功障,血压,血管心肌,水钠储留,祛除病因,1强心苷非苷类,4ACEIARB螺内酯,2利尿药,5-RB,3扩血管药,ACEI-RB,血压,心肌细胞凋亡,CA（NA、AD）,心率增快,血管收缩,心肌肥厚,cAMP,钙超载,水钠潴留,心肌细胞死亡,CHF交感神经系统的激活,纤维母细胞增生,削弱舒张功能,心律失常,心肌纤维化,2R、R上调1R下调,RAAS（+）,自律性,削弱收缩功能,肾素血管紧张素-醛固酮系统激肽系统(Renin-angiotensin-aldosteronesystemRAAS)(kininsystem)血浆组织血管紧张素原(肝)激肽原肾素(肾)激肽释放酶血管紧张素(血浆)缓激肽(BK)心,血管的糜酶ACE(肺/血浆)ACE血管紧张素(Ang)肾,心,脑,血管分泌失活B2-RPLC(+)血管紧多数AT1-R少数AT2-R张素长期NOS+胞内钙IP3醛固酮心+NA细胞凋亡NOPLA2血管+,CA水钠储留血管扩张PGI2血压,心/血管增生血压,抗心/血管增生,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,ACEI,ARBS,螺内酯,交感张力肾内压力Na+负反馈胞内cAMP,AngII（血浆；组织中自、旁分泌及细胞内分泌AngII）促生长作用：1、直接促生长作用：增加胞内DNA及RNA的含量及代谢转换；增加胞内蛋白质合成，导致心肌肥厚。2、快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。血浆AngII组织AT1-R（心、血管）磷脂酶（PLC）酪氨酸蛋白激酶（PTK）丝裂原激活的蛋白激酶（MSPK）IP3，DAG介导核内转录因子激活核蛋白磷酸化胞内Ca2+RNA多聚酶II磷酸化c-myc、c-fos激活调节细胞周期中重要基因促进细胞生长,压力感受器敏感性,血管心肌纤维化,水钠潴留,醛固酮R,交感神经激活迷走神经抑制,耗竭钾镁,醛固酮,心律失常,CA摄取，NA作用,钠通道开放,心肌兴奋性血管收缩,螺内酯,醛固酮:已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明，醛固酮有独立于AII和相加于AII的对心肌结构和功能的不良作用，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的发展。心衰患者短期应用ACEI，可降低醛固酮水平，但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象（血中醛固酮水平不能保持稳定持续的降低），因此有必要使用螺内酯。,AngII、NA、醛固酮等长期刺激心肌，均可致心肌结构改变（肉眼观重量增加、体积增大；镜下观心肌细胞肥大，间质纤维化、组织坏死及凋亡而引起的细胞减少）称心肌构型重建。,心肾模式（4060年代）,心循环模式（7080年代）,神经内分泌综合调控模式（90年代）,2、治疗观念的进展,洋地黄和利尿药,强心+利尿+扩血管药/试用CA类(如多巴酚丁胺)和PDG抑制药(氨力农等),-R阻断药，ACEI，ARB，醛固酮拮抗药(防止并逆转左室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率)。,CHF常用药一、传统治疗药1、强心苷2、非强心苷正性肌力药物3、利尿剂4、扩管药二、生物学治疗药1、RAAS阻断剂（ACEI、ARBS、螺内酯）2、-R阻断剂,强心苷左心功能不全引起的房颤和各种程度的症状性心衰是使用强心苷的指征，目的是减慢心室率，从而改善心功能和临床症状，从而减少心衰的住院率，对存活率无影响。1、最近研究对洋地黄的效果取得一些共识2、用法：常用地高辛、洋地黄毒苷3、洋地黄中毒,(1)伴房颤者/心室率快的CHF最佳；(2)对高心病、轻度心瓣膜病、风心病、先心病、冠心病所致CHF疗效较好。(3)对甲亢、贫血、VitB缺乏的CHF较差。(4)肺心病、心肌损伤、心肌炎的CHF不佳，且由于心肌缺氧，使CA增多及胞内缺钾，会加重强心苷中毒.(5)对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症.（6）重度心衰（-级心功）效果明显，级心功的优越性不明显（7）合用ACEI效果好（8）长期使用不降低也不增加病死率。,洋地黄毒苷(digitoxin)：0.1mgT.i.dX3,后改为0.1mg/d维持适用于肾功不全者和老年患者（多数经肝排泄）。地高辛（digoxin)：一般病例:恒量给药法（0.25mg/dX7)严重病例:速给法(0.250.5mg首剂,后0.25mgQ8h,可于一天内达洋地黄化,再改为维持量0.125-0.25mg/d)心脏异常扩大、肺心病、紫绀型先心病、肾功不全者应减量使用。,地高辛：1997年发表的DIG试验，入选窦性心律心衰病人6801人，平均LVEF28%，NYHA(NewYorkHeartAssociation)II级者占50%，IV级者占2%，在标准治疗（ACEI和利尿剂）基础上，加地高辛治疗28-58个月，平均37个月，70%的病人用地高辛0.25mg/天。结果：总死亡率是中性，在3-5年的随访中，心衰恶化而死亡的危险性，地高辛组有降低趋势，地高辛显著降低了因心衰住院的危险性28%（P0.01）。进一步分析表明，高危患者（LVEF25%NYHAIII或IV级，或心脏明显扩大者），危险性降低更明显。,这一试验表明，虽然地高辛对总死亡率的影响是中性的，但它是正性肌力药物中唯一能长期治疗不增加死亡率的药物。其次，肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是重症患者，还进一步确立了对窦性心律患者的疗效，美国FDA1997年正式批准了这一争议了200多年的老药，用于治疗心衰的问题。国际上，心衰治疗指南的意见：地高辛可用于治疗心衰患者伴心房颤动和有症状的窦性心律患者。,安全范围窄，尤其在老年人、缺氧、低钾、肾功不全时更易发生，主要表现为恶心、呕吐；视觉异常、定向障碍、昏睡及精神错乱；心脏毒性。,心肌电生理的影响：治疗量：治疗房扑/房颤中毒量：心脏毒性（心律失常）。,电生理特性窦房结心房房室结浦氏纤维自律性传导性有效不应期,治疗量迷走张力增高，K+外流增多，舒张电位变负复极加速传导加快，ERP,治疗量迷走张力增高，K+外流增多，最大舒张电位更负，4相自动去极变慢,治疗量迷走张力增高，钙内流减少，中毒量抑制Na+-K+交换，胞内失K+，最大舒张电位少负；,中毒量抑制Na+-K+交换，胞内失K+，最大舒张电位少负，触发钙内流迟后除极，自律性,心律失常,缓慢,快速,室性早搏：最早见、多见（1/3）室速（8%）,室颤（致死）房性、房室结性心动过速（17%）,房室传导阻滞（18%）窦性心动过缓（2%，心率60次停药指征）,a去除诱因:防止高钙、低钾、低镁。纠酸。b中毒先兆：黄,绿视症,视物模糊,心率血清钾5mmol/L，减半量;血清钾5.5mmol/L，停用。,应用：,心肌细胞凋亡,CA（NA、AD）,心率增快,血管收缩,心肌肥厚,cAMP,钙超载,水钠潴留,心肌细胞死亡,CHF交感神经系统的激活,纤维母细胞增生,改善舒张功能,心律失常,心肌纤维化,卡维地洛阻断突触前膜2R、NA释放阻断R抗氧化抗炎1R上调,RAAS（+）,自律性,改善收缩功能,1、上调R，恢复其对激动剂的敏感性。2、保护心肌细胞，阻断CA对心脏的损害3、抑制RAAS，延缓心衰进程。4、增加衰竭心脏的能量储备，减少脂肪酸分解，增加G的利用。5、抗心律失常。,机制：,截至目前为止，国际上已有20个以上的应用受体阻断剂治疗心力衰竭的随机双盲对照试验。其中最著名的临床试验如下：,评价：,Lechat等1997年前汇总分析总死亡数治疗组比对照组降低32%（0.003),由于病情恶化需住院人数降低41%(0.001),2.Carvedilol美国多中心试验:Packer报告一组大型临床试验,共1094例CHF患者,其中缺血性心脏患者48%，NYHA心功能-,LVEF值35%,结果总死亡率明显较对照组降低66%(P0.001),病情恶化需住院者降低27%,3、CIBIS用比索洛尔治疗CHF的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选2647里患者均属NYHA心功能-，其中缺血性心脏病患者50%，LVEF值均35%，结果总死亡率较对照组降低34%，病情恶化住院减少20%。,4、Merit-HF（受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）由欧洲及美国共14国参加的入选3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束。结果：显著降低总死亡率34%显著降低心血管病总死亡率38%显著降低心脏性猝死发生率41%显著降低心衰恶化导致的死亡率49%,5、卡维地洛前瞻性随机累计生存率（COPERNICUS)试验(2)入选者正在服用利尿剂和ACEI卡维地洛组：1156例安慰剂组：1133例卡维地洛起始剂量为3.125mgBid,该试验也因积极治疗组总死亡率显著降低而提前终止，在平均10.4个月的随访中，卡维地洛组的死亡率降低35%（p=0.0014)。此外，卡维地洛组所有原因死亡和住院率降低24%（p0.001)。猝死的危险性降低约为41%-44%。,1999年，美国建议所有NYHAII-III级病情稳定的患者均需应用R-I，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。R-I急性药理学作用与长期治疗的作用是截然不同的，被称为是对内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种长时间依赖性的生物学效应。,长期应用R阻滞剂可使CHF患者获得裨益但CHF患者的个体敏感性和耐受性差异非常显著，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现CHF恶化。,使用：,1、严格掌握适应症,禁忌症（急性心衰退、心功NYHA-不应常规用、支气管痉挛性疾病、心动过缓、二度以上房室传阻（除非已经安装起搏器）2、选取药物,剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达到目标剂量,症状改善通常在治疗2-3月后才出现，改善心室功能，而对运动耐量通常无改善，可显著降低死亡率和心血管事件的发生率。即使症状未能改善，仍能减少疾病进展的危险。3、必须在常规治疗（地高辛、利尿剂/ACEI）基础上，病情稳定的情况下开始用药。4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量，不良反应在早期即可发生，但一般不影响长期治疗，不能突然停药。,受体阻滞剂的选用问题当前的受体阻滞剂可分为三代第一代：普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用第二代：美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性，在CHF时耐受性相当好第三代：系非选择性，理论上讲第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者,受体阻滞剂的作用,受体阻滞剂的作用,6-8W后达,1、除非有禁忌症，建议用于治疗所有缺血性或非缺血性心肌病引起的稳定、轻度、中度心衰和左心射血分数降低（NYHAII-级）的患者(尤其指扩张型心肌病伴心衷、冠心病心绞痛伴心衷、风心病心衷伴交感亢进者），需在病情稳定及标准治疗（ACEI和利尿剂）基础上用。2、建议急性心肌梗死后，除使用ACEI外，应长期应用受体阻滞剂治疗有或无心衰症状的左心收缩功能不全的患者，降低其死亡率。,1、心力衰竭病因与疗效是否有关2、哪些心脏病患者不宜使用受体阻滞剂3、受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗4、受体阻滞剂治疗CHF是改善症状，提高其功能，还是可以挽救生命,受体阻滞剂治疗CHF尚有待探索的问题,5、受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心律失常所致的死亡6、早期应用受体阻滞剂可否阻抑心衰的进程，推迟心衰的到来7、严重CHF患者（NYHA级），治疗风险较大是否应作为受体阻滞剂的适应症8、只适用于慢性心衰的长期治疗，“绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰,心衰药物治疗原则：,1、综合措施：减轻负荷（镇静、休息、控制血压、限制钠摄入）,3、利尿剂的应用（减少血容/前负荷，中/强效+弱效）,5、硝酸酯类扩管药（有肺瘀血的左心衰）,4、R-I的应用（/心功、扩心病、心绞痛伴心衰，在利尿、ACEI基础上加用，小量开始，谨慎加量至目标量）,6、强心苷的应用（、级心功效果明显）（轻：逐日给药，重：速给法）,2、ACEI的应用（无症状者首选）小量开始，谨慎加量至目标量,有水肿者,无/有症状性CHF,欠佳,7、顽固心衰：螺内酯+利尿剂（中+强）+强心苷,欠佳,药物的选择1、无症状性心衷建议首选ACEI治疗，AMI后无症状的心衷加用-R阻滞剂。2、症状性心衰（NYHAII级）无体液潴留体征：应用ACEI，剂量应调整至大型对照试验所使用的靶剂量。增加一种-R阻滞剂应调整至大型对照试验的目标剂量。有体液潴留体征：联合使用利尿剂+ACEI/阻滞剂。如不能耐受ACEI或阻滞剂，改用ARBS。,3、恶化性心衰（心功NYHAIII级或IV级）小剂量螺内酯（12.5-50mg/d）+强心苷+利尿剂二联（袢利尿剂与噻嗪类利尿剂合用）常有帮助。还可考虑心脏移植/冠状动脉重建术/动脉瘤切除术/心瓣膜手术。4、终末期的心衰（尽管最合适的治疗和正确诊断，心功能持续在NYHAIV级）应考虑心脏移植，除基础药物治疗外，间断使用非苷类正性肌力药物（静脉内拟交感神经药物、多巴胺能激动剂和/或磷酸二脂酶抑制剂。,5、舒张功能不全性心衰：阻滞剂减慢心率和增加舒张期。维拉帕米类钙拮抗剂6、老年人心衰ACEI有效且能良好地耐受，能耐受R阻滞剂，老年人由于肾小球滤过率降低，噻嗪类利尿剂往往无效，对洋地黄的副作用更敏感。7、症状性心衷伴心绞痛/高血压：有心绞痛:阻滞剂/长效硝酸盐。有高血压:ACEI、R阻滞剂和利尿剂。#,慢性心衰治疗的最新共识基于上述循证医学和基础研究进展，创立了以调控神经内分泌紊乱为基础的新的心衰治疗模式。但是，如何将大规模临床试验的成果转化为具体的治疗实践规范，将群体原则变为个体化经验?为解决这些问题，AHA和美国心脏病学会(ACC)及欧洲动脉粥样硬化学会(ESC)在1999年底组织全世界顶尖级心脏病学专家，复习了现有的大量可靠的循证医学结果，综合近年的有关慢性心衰的治疗指南，形成了最新的专家共识，其要点如下：1、全部慢性左心功能不全的患者包括无症状患者，均需应用ACEI类药物，并且终生服用。ACEI推荐剂量较大，从小剂量开始，逐步递增至最大耐受量或靶剂量，如卡托普利150mg/日，依那普利20mg/日等。同时应注意监测血钾、肾功能等。2、所有有症状的心衰患者，均应长期使用利尿剂，且根据病情适当调整剂量和品种，并辅以足量ACEI类药物。可联合用药(如螺内酯与噻嗪类利尿剂)或静脉短期加强用药。,3、地高辛适用于心衰伴快速心房颤动的患者以及有症状的心衰患者。用量为(0.125-0.25)mg/日，有些房颤病人可短期适当加量，将心率控制在70次/分左右为宜。4、除非合并心绞痛或高血压，对慢性心衰患者一般不主张应用钙拮抗剂。5、受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，仅限于应用在终末期心衰和准备行心脏移植的患者；低剂量多巴酚丁胺或米力农静脉滴注，可短期用于难治性心衰患者。6、所有的NYHA级、级及病情稳定的心衰患者，均需应用受体阻滞剂。用药前提是，在ACEI和利尿剂基础上，血流动力学已稳定、症状已改善。用法：从小剂量开始，每2-4周加倍剂量，递增至最大耐受量或靶剂量。7、心衰合并无症状心律失常时不必治疗。8、除非合并房颤和(或)有血栓栓塞病史，心衰患者不必常规抗凝治疗。9、鼓励适量运动，注意限盐、限液量。,10、有瓣膜病变及心脏机械并发症的心衰患者，需评估有无手术治疗指征。11、不能耐受ACEI者，可使用沙坦类(ARB)或者肼苯达嗪加硝酸酯类药物。12、合理使用非药物疗法、介入或手术治疗。总之，在慢性心衰治疗中，应该注意评价5个W、2个H、1个E和1个S：(1)5个W：用药对象(Who)，用药理由(Why)，用药及调药时机(When)，用药品种及配伍(Whichdrugs)，用药及治疗目标(Whattargets)；(2)2个H：如何规范选药和调药等(Howto)，用药费用(Howmuch)；(3)1个E和1个S：有效性(Effect)和安全性(Safety)，即为少花钱多办事、少担风险多获效益的原则。,目前有争议或不主张用于治疗心衰的药物一、消心痛、肼苯哒嗪二、钙通道阻滞剂三、cAMP依赖性的正性肌力药物四、抗心律失常药物五、抗凝疗法#,急性心衰（AHF）的治疗1、血压正常的IV硝普钠，血压偏低IV硝酸甘油。2、利尿剂：呋噻米IV3、西地兰IV4、吗啡IV5-10mg,4、正在开发和评价中的药物,中性内肽酶抑制药（ANP）：candoxatril,增加ANP水平人重组BNP：改善血流动力学、利尿，提高运动耐量，不能改善生活质量,代谢治疗：肉毒碱/L-丙酰肉毒碱:介导细胞脂肪酸摄取，CoQ10:加强代谢，改善心功,ETA/B-R拮抗药：bosentan使CHF动物心体积缩小、心肌胶原蛋白减少、血流动力学改善、CA降低、生存率提高；CHF病人，CO增加、左室充盈压、动脉压、肺动脉压降低，缺乏对发病率及死亡率的研究数据。,TNF拮抗剂：infliximab/etanercept,左室射血分数提高，心功有改善趋势。,生长H及生长H释放肽:促进心肌生长，改善心功。,肾素抑制药：（-）RAAS,AVP拮抗药：阻断AVP，扩血管。,1、慢性心衷的概念。2、慢性心衷治疗的传统药有哪些？并评价其作用地位。3、慢性心衷的生物学治疗药有哪些？试评价其作用特点。4、对一伴用高血压、左室肥大的心衷患者，首先选用何药治疗？为什么？5、受体阻断剂对心肌有负性肌力作用，受体激动剂对心肌有正性肌力作用，所以后者可用于心衷的治疗，前者不能用于心衷的治疗。这种说法对不对？为什么？,病历摘要:患者女，27岁主诉：咳喘1周，不能平卧半天入院。病史：患者10年前体检胸透时发现心脏扩大，但当时无任何症状，能参加一般体力劳动。此后逐渐发觉当劳动强度稍大时，即心慌气短。9年前在某医院诊断为“先天性心脏病”。1年前安静时自觉胸闷气短，心悸，活动后加重，夜间不能平卧，因上述症状进一步加重，并出现尿少和双下肢水肿，在当地医院以心包积液待查收治，治疗后症状有所减轻，住院17天出院。一周前因受凉感冒，又出现心慌气短，半天来症状加重，遂急诊收住本院。既往史：无结核病和风湿病史；其母患高血压病，姑母患“心脏病”早年亡故，两个弟弟有心脏病，均有心脏杂音，其中一人在本院拍X线胸片见心脏扩大，与其姐情况类似。体格检查体温37.4，