乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌是一古老的疾病,古埃及3000多年前已经描述乳腺肿瘤；公元前400年Hippocrates描述过乳腺癌。我国宋代已经有关于乳腺癌的描述。清医宗金鉴称“乳癌由肝脾两伤，气郁凝结而成”。,乳癌内分泌治疗历史,1896年卵巢切除术治疗复发转移乳癌1922年放疗卵巢去势1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1953年肾上腺切除和下丘脑切除1973年三苯氧胺1981年芳香化酶抑制剂1990s新一代的芳香化酶抑制剂,近代乳癌内分泌治疗,1971年发现ER，选择阳性病人效果好1973年研制TAM，逐步成为标准治疗抵消雌激素作用1981年应用第一代抗芳香化酶制剂切断绝经后妇女雌激素来源1995年推出第三代抗芳香化酶制剂向标准治疗挑战,抗芳香化酶制剂,抗芳香化酶制剂与芳香化酶结合,三苯氧胺,70年代后期以来公认的乳腺癌术后ER(+)患者一线辅助治疗的金标准,服用三苯氧胺的时间及ER状态对于复发的影响,Lancet,2005,三苯氧胺辅助治疗乳腺癌的临床获益ER阳性或ER未知,Lancet365,2005,化疗对使用5年三苯氧胺的影响,Lancet,2005,三苯氧胺治疗5年后累计的复发危险仍然存在,HortobagyiGN,cAmSocClinOncol.2004;23:23,复发,死亡,Adaptedwithpermission.EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroupMeeting,2000.,Years,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,68%,55%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,TamoxifenControl,15%,17%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,TamoxifenControl,9%,18%,91.4,生存病人,生存病人,NSABPB-14:延长三苯氧胺无益,Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.,无病生存率,100,90,80,70,60,50,%ofpatients,5,10,Years,12,总生存率,5,10,Years,100,90,80,70,60,50,12,%ofpatients,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,6,7,9,11,8,6,8,7,9,11,他莫昔芬显示了增加子宫内膜癌的发生率，增加心脑血管疾病的危险,重视芳香化酶抑制剂(AI)在乳腺癌治疗中的地位,适用于绝经后ER和/或PR(+)患者按作用机制分两大类:非甾体类AI：与雄激素竞争芳香化酶,并与芳香化酶以离子键形式可逆性结合,阻止雄激素底物与酶结合,即“竞争性抑制”。第一代：氨鲁米特（AG）第二代：法曲唑(fadrozole)第三代：来曲唑（弗隆），阿那曲唑（瑞宁德）甾体类AI：结构与雄激素相似，但与芳香化酶的结合力比雄激素强，它以共价键与芳香化酶不可逆结合，造成酶的永久失活，即“自杀性抑制”。第一代：睾内酯(Testolactone)第二代：福美斯坦（兰他隆）第三代：依西美坦,NCCN的绝经定义,双侧卵巢切除；年龄60岁；年龄60岁，停经12月；（除外化疗、TAM或卵巢抑制，FSH、E2在绝经后范围）化疗、TAM、托瑞米芬治疗者，且年龄60岁，FSH、E2在绝经后范围；正接受LHRH激动/抑制剂者，不能确定其绝经状态。,第三代AI的优点,明显降低雌激素水平对芳香化酶选择性高，不良反应少，患者耐受性明显提高口服生物利用度好，可每日一次给药，治疗方便,抗芳香化酶制剂（AIs)作用机理,醛固酮肾上腺皮质皮质类固醇雄烯二酮雌二醇芳香化酶新AIs睾酮雌酮特异抑制芳香化酶对醛固酮、皮质醇没影响快速稳定降低雌二醇及雌酮水平,第一代AI（氨鲁米特）,NSABP-B33Tamx5yExemestanex5yN=1598(atclosure),已经发表和未发表的芳香化酶抑制剂的大规模辅助试验,ATACN=6241,IESN=4742,MA-17N=5187,TEAMtrialN=7000Exemestanex5y,ABCSG8N=4000Tam2-3yAnastrozole3-2y,BIG1-98N=8028Letrozolex5yTam2-3yLetrozole3yLetrozole3yTam3y,MA-27N=6830(targetaccrual)ExemestaneCelecoxiborAnastrozoleCelecoxib,TOTAL=16,170(published),TOTAL=27,456(unpublished),辅助性AI治疗Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal),ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-98,Discontinuedfollowinginitialanalysisasnoefficacyortolerabilitybenefitcomparedwithtamoxifenarm,ATACtrialdesign,9366postmenopausalwomenwithinvasivebreastcancer,Surgery+radiotherapy+chemotherapy,Randomisation1:1:1for5years,Anastrozole(n=3125),Tamoxifen(n=3116),Regularfollow-up,Primarytrialendpoints:Disease-freesurvivalSafety/tolerability,Secondarytrialendpoints:IncidenceofcontralateralbreastcancerTimetodistantrecurrenceOverallsurvivalTimetobreastcancerdeath,ATAC:disease-freesurvival(HR+population)Medianfollowup68months,Includesnonbreastcancerdeaths;HR+=hormonereceptorpositive,Follow-uptime(years),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,Absolutedifference:,1.6%,2.6%,2.5%,3.3%,Patients(%),Anastrozole,Tamoxifen,HR0.830.87,HR+ITT,95%CI(0.730.94)(0.780.97),p-value0.0050.01,ATACTrialistsGroup.Lancet2005;365:60-62,ATAC:recurrence(HR+ve)Medianfollowup68months,Patients(%),Follow-uptime(years),0,5,10,15,20,25,0,1,2,6,Absolutedifference:,1.7%,2.4%,2.8%,3.7%,Atrisk:,A,2618,2540,2448,2355,2268,2014,830,T,2598,2516,2398,2304,2189,1932,774,Anastrozole(A),Tamoxifen(T),3,4,5,CI=confidenceintervals;HR=hazardratioITT=intent-to-treat,ATACTrialistsGroup.Lancet2005;365:60-62,Anastrozoleismoreeffectivethantamoxifeninreducingtheincidenceofnew(contralateral)breastprimaries,Tamoxifen(n=2598),Anastrozole(n=2618),No.cases,6DCIS,5DCIS,0,10,20,30,40,50,60,ATAC:timetodistantrecurrence(HR+ve)Medianfollowup68months,ATACTrialistsGroup.Lancet2005;365:60-62,Patients(%),HR0.840.86,HR+veITT,95%CI(0.70,1.00)(0.74,0.99),p-value0.060.04,Follow-uptime(years),Atrisk:,A,T,2618,2550,2464,2386,2309,2051,845,2598,2533,2338,2361,2257,2005,816,Anastrozole(A),Tamoxifen(T),ATAC:efficacyanalysis(ITTandHR+ve),HR(A:T)and95%CI,Disease-freesurvival,Timetorecurrence,Timetodistantrecurrence,Overallsurvival,Timetobreastcancerdeath,Contralateralbreastcancer,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.5,2.0,ITTpopulation,HR+vepopulation,Anastrozole(A)better,Tamoxifen(T)better,ATACTrialistsGroup.Lancet2005;365:60-62,0.870.790.860.970.880.58,ITT,HR+,0.830.740.840.970.870.47,*Patients1fractureoccurringbeforerecurrence,includingpatientsnolongerontreatment,Pre-specifiedadverseevents(%),T40.92.84.5,A0.22.02.835.611.01.3,HotflashesVaginalbleedingVaginaldischargeEndometrialcancerIschemiccerebrovascularVenousthromboembolicJointsymptomsFractures*Hysterectomy,p-value0.00010.00010.00010.020.030.00040.00010.00010.0001,Summary,Anastrozoledemonstratessuperiorefficacytotamoxifen-reducesrecurrence,distantrecurrenceandcontralateralbreastcancerisbettertoleratedoverallbenefitinthefirst3yearsjustifiesofferingtreatmentasearlyaspossible,Conclusion,Anastrozoletheinitialtreatmentofchoiceforhormonereceptorpositiveearlybreastcancerinpostmenopausalwomen,辅助性AI治疗Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal),ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-98,IES031方案（4742例）,随机分组,绝经后ER阳性术后早期乳癌TAM20mg2-3年后无病存活者,23年TAM20mgpoqd（2380例）,23年依西美坦25mgpoqd（2362例）,总治疗时间:5年,IES031研究设计,37国家，20个合作组、双盲III期临床研究主要研究终点:无病存活率-自随机入组始，-至任何复发转移-至第二原发乳腺癌-至任何原因的死亡次要研究终点:安全性,总生存率,对侧乳腺癌,长期耐受性,无病生存率,入组时间(年),*随访36月，绝对差异4.77%.危险比(hazardratio)=0.68(95%可信区间:0.560.82),Disease-FreeSurvival,%,0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦,TAM,86.8%*,91.5%*,Log-rank检验:P=0.00005,总生存率,危险比=0.88(95%CI:0.671.16)Log-ranktest:P=0.370.,Survival,%,入组时间(年),0,1,2,3,4,0,25,50,75,100,依西美坦组,TAM,30.7月,依西美坦组,30.6月,TAM组,中位随访分析,不良事件比较,统计学上有显著差异的副反应发生率之差,%,血栓性疾病,痉挛,腹泻,妇科症状,关节痛,依西美坦组有利,TAM组有利,IES031治疗效果小结,3年无病生存率(DFS)依西美坦组91.5%;TAM组86.8%两组无病生存率(DFS)绝对获益:4.7%(95%CI:90.092.7)危险比:0.68(95%CI:0.560.82)P=0.00005降低复发风险32发生第二次乳腺癌的例数和时间,依西美坦组优于单独TAM标准治疗组，P0.05依西美坦可能会降低乳腺以外的第二原发癌的发生,IES031结论,TAM序贯依西美坦的预后和安全性均明显优于单独TAM治疗对TAM5年标准辅助内分泌治疗方案提出了挑战临床医生可以应考虑三苯氧胺治疗2-3年后改为依西美坦治疗,辅助性AI治疗Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal),ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-98,Tamoxifen(n=225),Anastrozole(n=223),RANDOMISE,ITA:studydesign,BoccardoFetal.JClinOncol2005,Tamoxifen2-3years(n=448),Surgeryradiotherapychemotherapy,ITA:disease-freesurvival,Proportiondisease-free,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,1,2,3,4,5,6,Anastrozole(A)Tamoxifen(T),Time(years),Events,223225,1745,0.0002,n,p-value,AT,0.35,HR,BoccardoFetal.JClinOncol2005;,辅助性AI治疗Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal),ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-98,Primarysurgery+/-radiotherapy+tamoxifen2years(n=3224),Tamoxifen3years(n=1606),Anastrozole3years(n=1618),ABCSG8/ARNO95:trialdesign,RANDOMISE,JakeszRetal.BreastCancerResTreat2004;88:abs2,Zeropoint=2yearsaftersurgery,0,75,80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,Event-freesurvival(%),Time(years),Atrisk:,1606,343,176,T,A,1618,1217,1243,858,874,593,623,375,178,Anastrozole(A)Tamoxifen(T),n,HR(95%CI),p-value,3224,0.60(0.44,0.81),0.0009,ABCSG8/ARNO95:event-freesurvival,JakeszRetal.BreastCancerResTreat2004;88:abs2,Distantrecurrence-freesurvival,Distantrecurrence-freesurvival(%),Time(years),84,88,92,96,100,0,1,2,3,4,5,0,Atrisk:,1606,351,181,T,A,1618,382,181,Anastrozole(A)Tamoxifen(T),n,HR(95%CI),p-value,3224,0.61(0.42,0.87),0.0067,Zeropoint=2yearsaftersurgery,JakeszRetal.BreastCancerResTreat2004;88:abs2,0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0,2,4,6,8,10,Time(years),5yearstamoxifen,ItsalwaysbettertostartwithanAI,辅助性AI治疗Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal),ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-98,MA.17研究设计,主要终点:无病生存次要终点:总生存率/安全性/生活质量附属研究:骨密度/酯质代谢,Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.,随机分组（所有病人均无复发）,他莫昔芬,安慰机qd,弗隆2.5mgqd*,5年辅助治疗,5年后续强化辅助治疗,03months,n=2582,n=2586,弗隆安慰剂复发风险比(n=2582)(n=2586)(95%Cl)P值估计的4年无病生存率94.7%89.7%0.58(0.45-0.76)0.00004复发病例数92155,无病生存：弗隆减少复发风险42,Stratifiedbynodal,hormonereceptor,andpriorchemotherapystatus.Mediandurationoffollow-upwas30months.HR=hazardratio;CI=confidenceinterval.AdaptedfromGoss.ASCO,2004.,总复发事件:无论淋巴结状态如何弗隆均能减少复发,淋巴结,淋巴结,0,25,50,75,100,125,150,175,事件数,AdaptedfromGoss.ASCO,2004.,P=0.00003,P=0.00168,P=0.00239,无论淋巴结状态如何弗隆显著减少远处转移危险39,39,P=0.003,对淋巴结阳性病人弗隆显著降低死亡率39%,-18%,-39%,P=0.291,P=0.035,MA.17:疗效总结,无论淋巴结状态如何，弗隆显著降低总复发危险42无论淋巴结状态如何，弗隆显著降低远处转移危险39对于淋巴结阳性患者，弗隆显著降低死亡率39,弗隆是第一个，也是唯一一个证明在后续强化辅助治疗阶段显著改善生存率的治疗方法,辅助性AI治疗Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal),ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-98,BIG198试验设计,TAMn=2484,来曲唑n=2484,TAM,弗隆,来曲唑n=1530,TAMn=1530,随机分组,A,B,C,D,2年,3年,2-armoption3/98-3/001835pts4-armoption9/99-5/036193pts,研究终点,DFS,OS,SDFS,0.81,0.86,0.83,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),来曲唑更好,他莫昔芬更好,其他研究终点,DFS,OS,SDFS,至复发时间,DFS(除第二原发肿瘤),来曲唑更好,他莫昔芬更好,0.81,0.86,0.83,0.79,0.73,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),至远处转移时间,0.72,T,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,PercentAliveandDisease-Free,YearsfromRandomization,Disease-FreeSurvival,亚组分析-DFS,1.0,0.5,0.75,1.33,2.0,HazardRatio(L:T),曾经化疗(n=2024),未曾化疗(n=5986),0.70,0.85,来曲唑更好,他莫昔芬更好,疗效总结,弗隆显著降低5年复发风险19弗隆组DFS84，他莫昔芬组DFS81.4%绝对差异2.6%。P0.003。HazardRation0.81，意味着弗隆降低复发风险19弗隆显著降低远处转移风险27p0.006弗隆在高危病人中显示更强DFS优势淋巴结阳性病人HR0.71手术后曾经化疗的病人HR0.70弗隆组降低死亡率14，虽然未显示统计学的差异，但显示了改善的趋势,不良事件（任何程度）,CVA：cardiovascularaccidentTIA:Transientischemicattack,不良事件（任何程度）,安全性总结,接受来曲唑治疗的病人显著减少阴道出血、热潮红和子宫内膜癌的不良反应他莫昔芬组发生更多3-5级的血栓栓塞事件率他莫昔芬组总死亡率高于弗隆组,安全性总结,接受弗隆治疗的病人高酯血症、35级的中风和其他心血管事件的发生更多。报告新发生骨折的数字弗隆组为5.8%，他莫昔芬组为4.1%(p0.5).InthechemotherapyarmthemostfrequentgradeII/IVtoxicitywasalopecia(79.3%),neutropenia(43.1%)andcardiotoxicity(6.8%).Endocrinetherapywaswelltolerated.,NeoadjuvantEndocrineTherapyvs.ChemoinER(+)BC,SemiglazovVFetal:SABCS2004,SemiglazovVF:ASCO,2004,#519,NeoadjuvantendocrinetherapywithexemestaneoranastrozoleiseffectiveandsafeinpostmenopausalwomenwithER(+)breastcancer.Suchtreatmentisareasonablealternativetochemotherapyforwomenover70withER/PgR-positivebreastcancer,NeoadjuvantEndocrineTherapyvs.ChemoinER(+)BCConclusion,AI用于复发转移乳腺癌的解救治疗,复发转移乳腺癌内分泌治疗反应预见因素,既往内分泌治疗有效者ER/PR阳性者：ER+/PR+50%-75%ER-/PR+30%-50%ER+/PR-20%-30%ER-/PR-10%无瘤生存期较长病情进展较慢者骨或软组织转移者,AI用于复发转移乳腺癌的二线和三线解救治疗,国际多项临床实验表明：对于TAM治疗失败的二线、三线患者，阿那曲唑、来曲唑和依西美坦均优于甲地孕酮(MA)阿那曲唑主要体现在生存优势来曲唑的中位治疗失败时间(TTF)和有效率提高依西美坦临床获益时间、TTP、TTF和总生存时间延长三者均已确定作为绝经后晚期乳腺癌的二线治疗药物2002年唯一的直接对比研究(PO39试验、FEM-INT-01试验)表明，来曲唑疗效优于阿那曲唑甾体类AI和非甾体类AI之间无交叉耐药,AI用于复发转移乳腺癌的一线治疗,2000年的北美和欧洲试验联合分析显示：阿那曲唑和TAM的中位TTP分别为8.5个月和7个月,有效率为29%和27%,临床受益率为57%和52%,均无统计学差异其中ER和/或PR阳性的患者中,阿那曲唑组的中位TTP为10.7个月,优于TAM的6.4个月(P=0.022)证明：阿那曲唑优于或与TAM相当，阿那曲唑可在一线治疗中替代TAM,P025:研究设计,双盲、双模拟、随机交叉、多中心研究,弗隆(来曲唑2.5mg1次/日),他莫昔芬20mg1次/日,进展,选择性交叉,进展,生存随访,双盲核心阶段(随机),双盲延伸阶段(非随机),Mouridsenetal.JClinOncol.2001and2003,弗隆(来曲唑2.5mg1次/日),他莫昔芬20mg1次/日,1UICC,P025:研究终点,主要至疾病进展时间(TTP)次要客观反应率1(经确认的完全反应或部分反应)客观反应持续时间临床受益率和持续时间(CR+PR+NC24周)至治疗失败时间(TTF)总生存率安全性/耐受性,Mouridsenetal.JClinOncol.2001and2003,A危险比,b以比值比,P025:结果总结,弗隆他莫昔芬p值(来曲唑)n=453n=454TTP(中位)9.4月6月0.0001aTTF(中位)9.0月5.7月0.0001a客观反应32%21%0.0002b临床获益率50%38%0.0004b(CR+PR+NC24周),Mouridsenetal.JClinOncol.2001and2003,P025HER-2/neu亚组分析结论,在这个一线治疗患者群体中，血清HER-2/neu水平升高是内分泌治疗反应(ORR,TTP)的阴性预测因子对于血清HER-2/neu水平升高的患者，弗隆(来曲唑)优于他莫昔芬TTP有明显延长趋势，TTF显著延长。对于血清HER-2/neu水平正常的患者，弗隆(来曲唑)组的所有终点(ORR,CB,TTP,TTF)均显著优于他莫昔芬,Liptonetal.JClinOncol.2003,P025研究结论,弗隆(来曲唑)在绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗中显著优于他莫昔芬，主要表现在以下指标：至疾病进展时间(TTP)客观反应率(ORR)和临床受益率早期生存率(直至24个月)至化疗时间和健康状况不论疾病部位、受体阳性或未知、既往是否接受抗雌激素辅助治疗，始终可以观察到弗隆(来曲唑)组的TTP和ORR的优势弗隆(来曲唑)的耐受性同他莫昔芬一样好，没有雌激素效应,Mouridsenetal.JClinOncol.2001and2003,AI用于复发转移乳腺癌的一线治疗,依西美坦与TAM比较：一项期临床的中期数据已显示依西美坦具有良好的前景,内分泌治疗与Herceptin联合,临床前研究证明：ER和HER-2的信号传导通路可以相互影响HER-2在20%30%的乳腺癌中过表达。其过表达提示细胞恶性程度增加，侵袭性更强，预后更差。体外实验结果：HER过表达对TAM耐药；但对AI的疗效取决于癌细胞是否依赖于雌激素。若依赖，则对AI敏感。Herceptin能逆转这种耐药。,Herceptin的作用机制抑制HER-2过表达的肿瘤细胞生长,Herceptin的作用机制诱导ADCC效应杀伤肿瘤细胞,Herceptinplushormonaltherapy,Singleletrozole:thesecond-lineforHER2+MBCRR=7%thefirst-lineforHER2+MBCRR=15%,Theoncologist.2004,9:20-26,内分泌治疗与Herceptin联合,目前的临床研究：,Anastrazolewith/withoutHerceptinFirstlineforMBCStudyb065216N=204,Letrozolewith/withoutHerceptinSecondlineforMBCStudyM016722N=300,内分泌治疗与Iressa联合,体外研究显示：Iressa+TAMVsTAM,联合治疗可使TAM的肿瘤抑制作用提高78%；Iressa+fulvestrantVsfulvestrant，联合治疗可使fulvestrant的肿瘤抑制作用提高54%；可预防耐药的发生,ShouJ,etal.JNatlCancerInst,2004,96(12):926,内分泌治疗与Iressa联合,机制:TAM耐药的细胞系中，ER与EGFR之间产生信号的串扰，EGFR水平的上升；Iressa阻断了EGFR水平的上升，对MAPK和Akt通路的下传活性有很强的抑制作用；诱导凋亡；,ShouJ,etal.JNatlCancerInst,2004,96(12):926,内分泌治疗与cox-2抑制剂联合,花生四烯酸,Cox-2抑制剂,前列腺素,芳香化酶,Cox-2,雄激素,雌激素,芳香化酶抑制剂,内分泌治疗与cox-2抑制剂联合,1.美国临