抗血管生成的昨天-今天-明天

抗血管生成治疗的昨天，今天，明天,主要内容,主要内容,血管生成是肿瘤生长的关键机制,HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,1800,1971,19832.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677,VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006),VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,抑制VEGF/VEGFR的策略包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统主要类型：抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,SunitinibsorafenibRegorafenib,血管生成抑制剂治疗肠癌部分III期临床研究,1.Hurwitz,etal.NEJM2004；2.Grotheyetal.,ASCOGI2012;3.Cassidyetal.JClinOncol20084.VanCutsemetal.,JCO2012J;5.ClinOncol.2007Apr20;25(12):1539-44,血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌部分III期临床研究,1.SandlerA,etal.NEJM2006;355:2542-2550.2.ReckM,etal.JClinOncol2009;27:1227-1234.3.JClinOncol.2010Apr10;28(11):1835-42;17;4.Clin.Oncol.28,4955(2010);5.,血管生成抑制剂治疗乳腺癌部分临床研究,1.GrayR,etal.JClinOncol2009;27:4966-4972.2.MilesDW,etal.JClinOncol2010;28:3239-3247.3.RobertNJ,etal.JClinOncol2011;29:1252-1260.4.BaselgaJ,etal.JClinOncol2012;30:1484-1491.5.MackeyJR,etal.2013SABCSS5-04.,血管生成抑制剂治疗其他癌症部分临床研究,1.AnnOncol21(suppl8):viii307(Abstract978PD)；2.LancetOncol.2013;14:236243；3.LancetOncol.2014Jul;15(8):799-808.4.MotzerRJ，etal.NEnglJMed2007;356:115-124；5.EscudierBetal.2007ASCOannualMeeting;June1-5；6.NenglMed,2007.356(2):125-134,小结,血管生成是肿瘤生长重要机制之一。VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键抗血管生成治疗在不同肿瘤疗效不一尚无预测抗血管生成治疗疗效的生物标志物不同肿瘤对抗血管生成治疗敏感性不一致？二线/三线治疗疗效？,主要内容,血管生成与胃癌患者的预后密切相关,一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。探讨VEGF亚型预测总生存率（OS），包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。结果：胃癌组织VEGF高表达者死亡风险显著升高,LiuL,etal.AsianPacJCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达患者死亡风险升高亚裔胃癌患者中更为明显,LiuL,etal.AsianPacJCancerPrev.2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表达者升高1倍多,胃癌组织VEGFR-2高表达与患者生存密切相关,1.WorldJGastroenterol2002;8(6):994-998；2.APMIS.2013Feb;121(2):95-104.,Targetedtherapyingastriccancer,WorldJGastroenterol2014February28;20(8):2042-2050,血管生成抑制剂治疗胃癌的临床研究,OhtsuA,etal.JClinOncol.2011;30:3968-3976FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.WilkeH,etal.2014ASCO-GIAbstractLBA7.JinLi,2013CSCO,oralpresentation,PL：安慰剂,FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA7,Ramucirumab研究设计,REGARD研究,RAINBOW研究,REGARD和RAINBOW研究达到主要研究终点上述研究证实了RAM在胃癌和胃食管结合部癌二线治疗的有效性。,Ramucirumab研究结果,REGARD,RAINBOW,FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5HansjocheWilke,etal.2014ASCOGIOralabstractsession.LBA7,RandomizedphaseIIstudyofcapecitabineandcisplatinwithorwithoutsorafenibinpatientswithmetastaticgastriccancer:STARGATEstudy,卡培他滨，顺铂联合/不联合索拉非尼治疗转移性胃癌患者的随机II期试验：STARGATE,PresentingAuthor:Dr.Min-HeeRyuDepartmentofOncology,AsanMedicalCenter,UniversityofUlsanCollegeofMedicine,Seoul,KOREA,Oral,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,转移性，可评估胃/胃食管交界处腺癌（n=195）,R,XP,XP+S,PD*,S,研究设计,XP三周方案-卡培他滨1000mg/m2p.o.bid.D1-14-顺铂80mg/m2i.v.D1-8个周期,XP+S三周方案-卡培他滨800mg/m2p.o.bid.D1-14-顺铂60mg/m2i.v.D1-索拉非尼400mgp.o.bid.D1-21-8个周期,随后索拉非尼单药维持,*疾病进展后允许交叉使用索拉非尼,分层因素：辅助化疗,国家，肿瘤状态,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,1:1,患者基线情况（1）,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,患者基线特征（2）,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,次要研究终点：OS,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,肿瘤缓解率(RECISTv1.1，独立评审),Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,不良事件（发生率5%且3级）,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,剂量强度及调整,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,结论,索拉非尼联合XP化疗可以耐受，但在未经选择的晚期胃癌患者中并不比单纯XP化疗更有效XP化疗失败后使用索拉非尼未显示出疗效肿瘤组织中pERK和VEGF的表达水平可能对索拉非尼联合XP化疗患者的PFS有一定预测作用,Min-HeeRyu,etal.2014ESMOOral,615O,小结,抗血管生成治疗在胃癌患者二线治疗有效III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克