人民卫生毒理学基础第7版第二十四章 皮肤毒理学.pptx

第二十四章皮肤毒理学,目录,第一节概述,第二节皮肤毒作用类型和机制,第三节皮肤毒理学研究方法和评价,01,02,03,0,重点难点,皮肤的功能与毒理学意义皮肤毒作用类型和机制皮肤毒理学评价方法,第一节概述,皮肤毒理学（dermatoxicology）是研究外源化学、物理和生物因素对皮肤或经皮肤吸收致局部或全身毒性作用与机制，以及中毒的诊断、治疗和预防的科学。,（一）皮肤毒理学的概念,第一节概述,皮肤覆盖整个体表，约占体重的16%。成人皮肤总面积约1.52.0m2，是人体面积最大的器官。人体各部位皮肤厚度不一，平均厚约14mm。皮肤由表皮、真皮和皮下组织组成，借皮下组织与深部的组织相连。有毛发、指（趾）甲、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器。,（二）皮肤的功能与毒理学意义,第一节概述,皮肤结构示意图,1.皮肤对毒物的屏障作用一般认为外来因素进入体内需穿过皮肤的三道屏障：（1）表面膜：由皮脂腺分泌的物质和汗腺分泌的盐分及脱落的角质细胞碎片组成。对水溶性的化学物质有一定的阻滞作用，但不能阻止脂溶性物质通过。（2）表皮屏障：主要由角质层下部和透明层组成。构成表皮的穿透屏障，毒物穿透困难。（3）真表皮交界：即边缘层部位。对外来物具有选择屏障作用。,（二）皮肤的功能与毒理学意义,第一节概述,2.皮肤对毒物的吸收作用（1）经皮吸收一般包括两个时相：穿透相：外源化学物通过被动扩散透过角质层，进而整个表皮层；吸收相：通过了表皮层的化学物达到真皮层，透过毛细血管壁吸收入血。（2）一些物质可经皮肤附属器进入机体，相对直接的传输在短期暴露中起了重要的作用。皮脂腺还可能成为一些脂溶性药物的储存库。（3）影响因素：理化性质如溶解度、分子量和吸附性；机体接触因素如物种、接触部位、年龄、性别、皮肤的完整性、皮肤的温湿度及H、接触面积和时间等。,（二）皮肤的功能与毒理学意义,第一节概述,3.皮肤对毒物的生物转化皮肤（主要是表皮和皮脂腺）含有多种酶系统，参与糖、脂肪、蛋白质、黑色素等物质的代谢。（1）皮肤对外源化学物的代谢通常是解毒或灭活。（2）有一些化学物经皮肤代谢活化。（3）产生皮肤过敏和炎性趋化反应介质。（4）对穿透皮肤的物质有重要的影响。,（二）皮肤的功能与毒理学意义,第一节概述,4.皮肤的免疫功能皮肤免疫系统由朗格汉斯细胞、角质形成细胞、淋巴细胞以及局部淋巴结组成。皮肤具有很强的非特异性免疫防御功能。皮肤还具有免疫监视功能，防止皮肤肿瘤的发生。,（二）皮肤的功能与毒理学意义,第一节概述,皮肤主要免疫细胞的分布与功能,第二节皮肤毒作用类型和机制,刺激性皮炎（irritantdermatitis）化学烧灼（chemicalburns）变态反应性皮炎（allergiccontactdermatitis）刺激性和变态反应性皮炎的临床特点很相似，难以分辨。典型的表现是直接暴露部位出现红斑、丘疹、水疱、大疱，甚至溃疡。,（一）接触性皮炎,第二节皮肤毒作用类型和机制,金属项链引起的接触性皮炎,橡皮膏引起的接触性皮炎,1.刺激性皮炎（irritantdermatitis）是指外源性物质直接作用的皮肤部位出现的非免疫反应。尽管刺激性皮炎属非过敏反应，病变部位仍可检测到特殊的细胞因子。作用物浓度、pH、温度、接触时间、反复接触等可明显影响皮炎的表现。直接的腐蚀剂、蛋白溶媒、氧化还原剂和脱水剂类刺激物主要是破坏角蛋白的超微结构或直接损伤重要的细胞大分子或亚细胞器。边缘刺激物导致的湿疹样皮炎是多种因素作用的结果，而且是在特定环境下形成的。,（一）接触性皮炎,第二节皮肤毒作用类型和机制,2.化学烧灼（chemicalburns）强腐蚀性化学物可导致皮肤组织速发性凝固坏死、溃疡和腐烂，称之为化学烧灼。常见引起皮肤烧灼的化学物有：氨水、氧化钙、氯、环氧乙烷、盐酸、氟化氢、过氧化氢、溴甲烷、氮氧化物、磷、苯酚、氢氧化钠、甲苯二异氰酸脂等。,（一）接触性皮炎,第二节皮肤毒作用类型和机制,3.变态反应性皮炎（allergiccontactdermatitis）属T淋巴细胞介导的迟发型（）超敏反应。仅少量的物质即可引发明显的反应，这点不同于刺激性皮炎，后者反应的强度与作用物的剂量成正比。发病过程一般是：初次接触某种化合物致敏，随后再暴露于相同物质才引发典型的临床表现和病理学改变。变态反应性皮炎约占接触性皮炎的20。,（一）接触性皮炎,第二节皮肤毒作用类型和机制,（一）接触性皮炎,第二节皮肤毒作用类型和机制,（一）接触性皮炎,第二节皮肤毒作用类型和机制,三氯乙烯接触引起的多形红斑,三氯乙烯接触引起的剥脱性皮炎,注：照片由广东省职业病防治研究院提供,三氯乙烯接触引起的大疱,UV-A可穿透表皮达真皮上部，可作用于血管和其他组织，仅在某些光敏物存在时才引起皮肤反应；UV-B主要由表皮吸收，损伤表皮，引起皮肤红斑；UV-C有较强的杀伤作用，但大部分被空气、云层、尘粒、水汽吸收和散射。人工辐射（如紫外灯）UVC（290nm）或X-线达到足够剂量可诱发明显的生理和皮肤毒理学改变。,（二）皮肤光毒性作用,第二节皮肤毒作用类型和机制,UV-C200-280nmUV-B280-320nmUV-A320-400nm,1.电磁光谱辐射对皮肤的毒作用皮肤暴露于电磁光谱辐射可出现各种急慢性反应。影响的环境因素有暴露时间、季节、海拔、体位、皮肤色素和既往暴露。（1）UV辐射后最明显的急性反应是红斑（发红或变黑）。大剂量急性暴露可导致皮肤潮红、水疱、肿胀、溃疡等症状。（2）慢性暴露于UV可导致皮肤改变，主要有：雀斑、色素减少、皱纹、毛细血管扩张、光线性角化病、皮肤肿瘤（基底和鳞状上皮癌、恶性黑色素瘤）。,（二）皮肤光毒性作用,第二节皮肤毒作用类型和机制,日晒后皮肤红斑,2.光敏性（photosensitivity）（1）光毒反应：全身或局部暴露于光毒性化合物可产生光毒反应。急性光毒反应皮肤可在照射紫外线后数分钟数小时内出现红斑、水疱。慢性光毒反应可引起照射处色素沉着过多和皮肤变厚。,（二）皮肤光毒性作用,第二节皮肤毒作用类型和机制,2.光敏性（photosensitivity）（2）光变态反应（photoallergy）：某些化学物质污染皮肤，经光能作用转变成光半抗原（photohepten），与载体结合成完全光抗原(comepletephotoantigen)，引起迟发型（型）变态反应，病变类似延迟性丘疹和湿疹型反应，也可出现即刻性荨麻疹反应。局部接触引发的反应称为光接触性皮炎(photocontactdermatitis)；全身接触则称为全身性光变态反应（systemicphotoallergy），常由于服用药物引起。,（二）皮肤光毒性作用,第二节皮肤毒作用类型和机制,痤疮（acne）为多形性疾病，致病因素很多，皮脂分泌增多、雄激素、细菌、遗传和环境因素是主要影响因素。能够引起痤疮的化学物质称为致粉刺物（comedogenic）。粉刺是痤疮的典型临床特征。分为黑头粉刺和白头粉刺。可表现为丘疹、脓疱、囊肿、瘢痕等改变。毛囊和皮脂腺可能渐渐被浸在皮脂中的紧密排列的角质形成细胞堵塞。,（三）痤疮,第二节皮肤毒作用类型和机制,黑头粉刺,白头粉刺,氯痤疮（chlorcane）是暴露于卤代多环芳烃导致的痤疮。氯痤疮是多氯联苯和二英暴露的非常可靠的指标。可见耳后、眼睛周围、双肩、背部和外生殖器出现粉刺和淡黄色脓疱，同时伴随多毛症、色素过度沉着、指甲棕色变、结膜炎和眼分泌物增多。一般影响机体多个器官，肝和神经系统损伤时可能伴随一定的皮肤改变。组织学检查可见皮脂腺单位进行性退化、皮脂腺细胞角质化以及毛囊过度角化隆出，这点有别于其他形式的痤疮。,（三）痤疮,第二节皮肤毒作用类型和机制,二英暴露引起的氯痤疮,1.色素生成增多、内源性或外源性色素在真皮上部沉积可致色素过度沉着。黑色素和含铁血黄素是常见的内源性物质；外源性色素过度增多见于真皮组织金属和药物沉积。2.黑色素丢失和黑色素细胞损伤或血管异常可导致色素减少。,（四）色素异常,第二节皮肤毒作用类型和机制,砷中毒引起的皮肤色素沉着与缺失,肉芽肿（granulomatousdisease）指皮肤炎性肉芽肿的组织病理学改变。肉芽肿是包裹某些损伤的一种免疫反应，可起到“屏蔽”作用。麻风病、结核、异物反应等皮肤感染疾病可见到肉芽肿病变。,（五）肉芽肿,第二节皮肤毒作用类型和机制,1.荨麻疹（urticaria/hives）俗称风疹、风团，是由于皮肤、黏膜小血管反应性扩张及渗透性增加而产生的一种局限性水肿反应。2.荨麻疹主要是由肥大细胞释放的组胺和血管活性物质诱导引起的。这些活性介质通过免疫或非免疫机制释放。,（六）荨麻疹,第二节皮肤毒作用类型和机制,风团,TEN常由药物或化学物引起，发生非常迅速，可危及生命。表皮全层坏死脱落是其特点。表皮糜烂脱落后仅留真皮组织，这样就严重影响了热量、液体和电解质平衡。TEN与多形红斑是类同的疾病，病因还不完全清楚，但认为与免疫代谢机制有关。,（七）中毒性表皮溶解坏死（toxicepidermalnecrolysis，TEN）,第二节皮肤毒作用类型和机制,中毒性表皮溶解坏死,1.物理因素主要包括日光照、放射线和电离辐射。日光可损害表皮细胞的DNA。UVB可诱导嘧啶二聚体形成，引发关键基因的突变。紫外线还有免疫抑制作用，可助肿瘤生存。,（八）皮肤肿瘤,第二节皮肤毒作用类型和机制,紫外线诱发皮肤癌的作用机制示意图,2.化学因素（1）多环芳烃：多环芳烃可被多种P450，尤其是P4501A1和1B1氧化，产生亲电子环氧化物，与DNA形成加合物。环氧化物分子重排可产生酚，酚进一步氧化为醌产生活性氧，引起DNA损伤。,（八）皮肤肿瘤,第二节皮肤毒作用类型和机制,1775年英国外科医生Poot首先发现，烟囱清扫工接触煤烟与阴囊癌有关，这是化学（多环芳烃）致癌作用的首例流行病学报道；1875、1895、1876年德国、苏格兰相继报道煤焦油、页岩油和苯胺染料与皮肤癌、膀胱癌有关；1915年Yamagiwa和Ichkawa用煤焦油涂抹兔耳诱发皮肤癌；1933年J.W.库克从煤焦油中分离出致癌的多环芳烃苯并(a)芘。,（2）砷：三价砷很容易与巯基结合，抑制DNA的修复；五价砷可取代生物大分子如DNA的磷，但形成的酯不稳定。两种形式的砷可通过以上机制引发染色体断裂和基因扩增、诱导培养细胞转化和促进肿瘤的发生和发展。砷还可改变DNA甲基化、抑制角质形成细胞的分化以及增强表皮生长因子的分泌。,（八）皮肤肿瘤,第二节皮肤毒作用类型和机制,长期接触砷剂诱发的原位鳞状细胞癌,第三节皮肤毒理学研究方法和评价,1.常用试验方法（1）单次和多次皮肤刺激实验（2）完整皮肤和破损皮肤刺激实验2.替代试验方法人重组皮肤模型EpiskinTM、EpiDermTM、小鼠皮肤功能完整性试验（SIFT）、大鼠经皮电阻测定分析（TER）、CorrositexTM试验,（一）皮肤刺激性/腐蚀性试验,第三节皮肤毒理学研究方法和评价,1.常用试验方法（1）局部封闭涂皮法（BT）（2）豚鼠最大值试验（GPMT）2.替代试验方法（1）小鼠耳肿胀试验（mouseearswellingtest，MEST）（2）小鼠局部淋巴结试验（locallymphnodeassay，LINA）,（二）皮肤致敏试验,第三节皮肤毒理学研究方法和评价,1.常用试验方法（1）豚鼠皮肤光毒试验（2）小鼠尾光毒试验2.替代试验方法（1）3T3成纤维细胞中性红摄取光毒性试验（3T3netralreduptakephotoxicityassay，3T3NRUPT）（2）重组人三维皮肤模型、人体角朊细胞试验、肝细胞试验、光-红细胞联合试验等,（三）皮肤光毒性试验,第三节皮肤毒理学研究方法和评价,1.常用试验方法（1）人体斑贴试验（2）人体皮肤试用试验一般单剂量刺激斑贴试验、重复剂量刺激斑贴试验和加强暴露刺激试验主要用于检验受试物对人皮肤的刺激性和腐蚀性；重复刺激斑贴试验和人体激发斑贴试验主要用于检验受试物对人体皮肤的致敏性；人体光斑贴试验用于检验受试物对人体皮肤的光毒性。,（四）人体皮肤安全性检验方法,第三节皮肤毒理学研究方法和评价,小结,皮肤毒理学是研究外源化学、物理和生物因素对皮肤或经皮肤吸收致局部或全身毒性作用与机制，以及中毒的诊断、治疗和预防的科学。外来因素引起皮肤损伤和全身中毒，需经过表皮层的弥散、穿透以及真皮的吸收作用。一般认为皮肤对毒物具有屏障作用，外来因素进入体内需穿过表面膜、表皮屏障和真表皮交界三道屏障。经皮吸收是毒物进入机体的一个重要吸收途径，化学物的理化性质（溶解度、分子量和吸附性）可影响外源性化学物经皮吸收，机体接触因素如物种、接触部位、年龄、性别、皮肤的完整性、皮肤的温湿度及pH、接触面积和时间等也可影响吸收速度。皮肤（主要是表皮和皮脂腺）含有多种酶系统，对外源化学物的代谢通常是解毒或灭活，但也有一些化学物经皮肤代谢活化。,小结,皮肤还具有很强的非特异性免疫防