人民卫生毒理学基础第7版第五章 毒作用影响因素.pptx

毒理学基础,第五章毒作用影响因素,目录,第一节化学物因素,第二节机体因素,第三节暴露因素,第四节环境因素,第五节化学物的联合作用,01,02,03,04,05,重点难点,化学物的化学结构与理化性质对毒作用的影响物种、品系与机体因素对毒作用的影响暴露剂量、途径、持续时间等对毒作用的影响环境因素对毒作用的影响化学物联合作用的类型及其评价,第一节化学物因素,1.取代基团对毒性的影响（1）化学物取代基团不同，其毒性可能有所差异；（2）取代基团的位置不同也可影响化学物毒性。2.异构体和立体构型对毒性的影响（1）同种化学物的不同异构体在性质上存在一定的差异，其毒性就可能不同；（2）化学物的手征性可通过影响生物转运和转化而影响其毒性。,（一）化学结构,第一节化学物因素,3.同系物的碳原子数和结构对毒性的影响（1）一般情况下，烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，毒性愈大（甲醇与甲醛除外），但当碳原子数超过一定限度时（79个），毒作用反而迅速下降。（2）同系物当碳原子数相同时，直链化合物毒作用大于异构体，成环化合物毒作用大于不成环化合物。4.结构-活性关系对毒性的影响（1）包括结构-活性关系（SAR）和定量结构-活性关系（QSAR）。（2）结构-活性关系研究的意义1）有助于通过比较，开发高效低毒的新化学物；2）从分子水平上推测新化学物的毒作用机制；3）预测新化学物的毒性和安全接触限值。,（一）化学结构,第一节化学物因素,1.脂/水分配系数对毒性的影响（1）脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficients）是化学物在脂相（油相）和水相中的溶解分配率达到动态平衡时的浓度之比；（2）脂/水分配系数大的化学物其脂溶性较高，易在脂肪组织中蓄积或易通过血脑屏障侵犯神经系统；（3）脂/水分配系数小的化学物其水溶性较高，一般来说水溶性越大毒性越大。2.分子量、粒径大小和比重对毒性的影响（1）分子量：分子量不同，其通过生物膜孔的能力有异，毒性也就不同；（2）粒径大小：粉尘、烟、雾等气溶胶，其毒性与粒径大小有关；（3）比重：外源化学物的比重在某些特定情况下可对其毒性产生影响。,（二）理化性质,第一节化学物因素,3.挥发性和稳定性对毒性的影响（1）具有挥发性的液态化学物其毒性大小与挥发的强度密切相关；（2）化学物使用中的稳定性可影响其毒性。4.气态物质的血/气分配系数对毒性的影响（1）血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）指当呼吸膜两侧的气体分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；（2）血/气分配系数越大，气态物质越容易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。5.电离度和荷电性对毒性的影响化学物大致可分为离子型和非离子型，其电离或非电离状态可影响化学物通过细胞膜的能力，进而影响其毒性。,（二）理化性质,第一节化学物因素,化学物的原料、杂质、副产品、溶剂、助溶剂、稳定剂和着色剂等均可影响其毒性。,（三）化学物纯度,第一节化学物因素,第二节机体因素,1.解剖结构、生理与生化的差异因基因组有所差异，不同物种的动物在解剖、生理、转运转化过程等方面均存在明显区别，进而影响外源化学物的毒作用。2.代谢转化的差异不同物种的动物因对外源化学物的代谢转化存在差异，其毒作用也不尽相同。,（一）物种、品系差异,第二节机体因素,1.代谢酶的遗传多态性（1）相酶：外源化学物进入机体后需经相酶如细胞色素P450代谢转化后产生作用，其遗传多态性可影响化学物毒作用；（2）相酶：谷胱甘肽转移酶（GST）、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)等相酶的遗传多态性均可影响化学物毒作用。2.修复能力的个体差异机体对化学物所致损害都有相应修复机制，个体间修复能力差异对化学物毒作用影响较大。3.受体的个体差异受体是高等生物体内的一类重要蛋白质，也是外源化学物毒作用的主要靶分子之一，不同个体间受体的分布及数量差异可影响化学物毒作用。,（二）个体间的遗传学差异,第二节机体因素,1.健康与免疫状态（1）健康状况对毒作用的影响（2）免疫状态对毒作用的影响2.年龄（1）年龄对生物转运的影响（2）年龄对代谢酶系统的影响3.性别（1）代谢的性别差异（2）排泄的性别差异4.营养状况与生活方式,（三）机体其他因素对毒作用的影响,第二节机体因素,第三节暴露因素,1.化学物暴露剂量是影响其毒作用的重要因素，任何物质在达到一定剂量或浓度时都可能产生毒作用。2.化学物对机体毒作用的性质和强度，直接取决于其在靶器官中的剂量（内剂量）。一般而言，暴露剂量越大，内剂量也越大，所引起的毒作用就越强。,（一）暴露剂量与内剂量,第三节暴露因素,1.外源化学物的不同暴露途径对其吸收速度、吸收率均产生影响，进而影响其对机体的毒作用大小。2.一般认为，化学物暴露途径的吸收速度和毒作用大小的顺序是：静脉注射吸入腹腔注射肌内注射皮下注射皮内注射经口经皮。,（二）暴露途径,第三节暴露因素,1.根据外源化学物暴露于机体的持续时间，可将对实验动物的染毒分为四类：急性染毒、亚急性染毒、亚慢性染毒和慢性染毒。2.较多外源化学物，急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒作用表现不尽相同。,（三）暴露持续时间,第三节暴露因素,（四）暴露频率,第三节暴露因素,1.一定剂量的外源化学物，若分几次给予动物可能只引起轻微的毒作用，甚至不引起毒作用，而一次性全部给予时则可能引起严重中毒。2.任何重复染毒，毒作用的产生可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染毒的持续时间。,（五）溶剂和助溶剂,第三节暴露因素,1.采用待测物质进行染毒时，往往需要将其用溶剂溶解或稀释，有时需用助溶剂。因此溶剂或助溶剂、化学物的稀释度等都可对其毒作用产生一定影响。,2.化学物的稀释浓度对其毒作用也有明显影响，一般在同等接触剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒作用强。另外，化学物的染毒容积不同，其毒作用也会有所差异。,第四节环境因素,1.气温环境温度可影响机体某些生理功能及外源化学物的吸收、代谢与毒作用。2.气湿高湿环境可使某些化学物（如HCI、HF、NO和H2S）的刺激作用增强，也可使某些化学物发生化学反应（如SO2，一部分可变成SO3和H2SO4）导致毒作用增强。3.气压特殊情况下，气压增高往往影响大气中污染物的浓度，影响其毒作用；气压降低可致CO的毒作用增强。,（一）气象因素,第四节环境因素,（三）昼夜与季节节律,第四节环境因素,（四）动物饲养条件,1.外源化学物的毒作用大小可因每日给药的时间不同而有差异。2.给药季节不同对外源化学物毒作用影响亦有差异。,某些外源化学物的毒作用大小还可受动物笼养形式、每笼动物数、垫料和其他因素的影响。,（二）噪声与辐射,噪声与辐射等物理因素与外源化学物共同作用于机体时，可影响该化学物对机体的毒作用。,第五节化学物的联合作用,1.外环境中进行的联合作用该类联合作用指两种或两种以上外源化学物在进入机体前发生相互作用而改变其性质和程度，产生增毒或减毒作用。2.体内进行的联合作用化学物在体内进行的联合作用，往往是通过改变机体的功能状态或代谢能力来实现。,（一）联合作用的方式,第五节化学物的联合作用,1.非交互作用指两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体，各化学物的毒作用互不影响，可通过各化学物的暴露剂量或生物学效应总和直接推算其联合毒作用。（1）相加作用：指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶点，但它们的毒作用彼此互不影响，其对机体产生的毒作用等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和；（2）独立作用：指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，从而表现出各自的毒作用。,（二）联合作用的类型,第五节化学物的联合作用,2.交互作用指两种或两种以上外源化学物作用于机体后造成比预期的相加作用更强或更弱的联合效应。（1）协同作用：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用大于各化学物单独对机体的毒作用总和。（2）拮抗作用：指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒作用低于各化学物单独毒作用的总和。按其机制不同可分为：化学性拮抗；功能性拮抗；配置性拮抗；受体性拮抗。,（二）联合作用的类型,第五节化学物的联合作用,1.联合作用研究的统计学设计外源化学物的联合作用评价，首先需选择或确定有效的统计学设计方案。目前最常用的的统计学设计有析因设计、正交设计、均匀设计等。2.联合作用的评价方法（1）联合作用系数法（2）等效应线图法（3）等概率和曲线法（4）共毒系数法（5）方差分析法（6）Logistic模型（7）广义三阶多项式回归模型（8）其他方法：如分类与回归树法（CART）、多因素降维法（MDR）等,（三）联合作用的评价,第五节化学物的联合作用,1.暴露途径2.暴露时间和顺序3.毒作用指标的选择4.实验结果的代表性5.实验结果外推的不确定性,（四）联合作用评价中注意事项,第五节化学物的联合作用,小结,本章概括了影响外源化学物毒作用性质和大小的各种因素，包括：1.化学