骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征,Myelodysplasticsyndrome（MDS）,MDS概述,是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性白血病转化为特征，表现为难治性血细胞一系或多系细胞减少的血液病。老年性疾病，约80%的患者年龄大于60岁。,MDS的特点,恶性（白血病前期）病态造血难治、高风险转白,流行病学,发病率：中国0.3/10万，总的发病率为5/10万，但70岁以上者发病率达22-45/10万，且随年龄增高而升高。MDS发病的中位年龄为65-70岁。高危因素：高龄、暴露于化学、放射线、抗肿瘤药物、其他肿瘤等。,病因,原因不明的MDS多发生在50岁以上。年轻人多系继发性MDS，常与烷化剂、放射性核素含苯有机溶剂等密切接触有关。,发病机制,对骨髓细胞进行染色体显带分析和G6PD同功酶研究，提示MDS系由一个干细胞演变而来，故为克隆性疾病。MDS病变累及多能干细胞，由此形成的异常克隆细胞，不能分化成熟，在骨髓形成病态造血导致血细胞无效生成。,发病机制,MDS的骨髓微环境发生改变,如基质纤维化，网硬蛋白增多、水肿，血管周围纤维化及未成熟前体细胞位置异常（ALIP)等。原癌基因突变和染色体异常。上述各因素导致幼稚血细胞成熟障碍和细胞在骨髓内退化死亡（称为髓内溶血）。,MDS发展为白血病，而不是转化。MDS与AL实质是同一疾病的不同阶段。,分型,FAB分型根据外周血、骨髓象中的原始细胞比例、形态学改变及单核细胞数量分5型WHO分型,FAB分型,难治性贫血（RA）环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)慢性粒-单核细胞白血病(CMML),MDS法英美（FAB）分型,类型外周血骨髓RA原始细胞20%而1109/L,WHO分型,难治性贫血（RA）环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)难治性细胞减少伴多系异常（RCMD）RCMD伴环状铁粒幼细胞(RCMD-RS)难治性贫血伴原始细胞增多-1型(RAEB-1)难治性贫血伴原始细胞增多-2型(RAEB-2)MDS未能分类（u-MDS）5q-综合征,WHO分型特点,类型血象骨髓象RA贫血，无或罕见blast仅有红系病态造血，blasts5%，环形铁粒幼细胞15%RARS贫血，无blast仅有红系病态造血，blasts5%，环形铁粒幼细胞15%RCMD血细胞减少（2系或3系）髓系2系或2系以上病态造血10%无或罕见blast，无Auer小体blasts5%，无Auer小体单核细胞110E9环形铁粒幼细胞15%RCMD-RS血细胞减少（2系或3系）髓系2系或2系以上病态造血10%无或罕见blast，无Auer小体blasts5%，无Auer小体单核细胞110E9环形铁粒幼细胞15%RAEB-1blasts5%，无Auer小体blasts5-9%,无Auer小体单核细胞110E9RAEB-2血细胞减少，blasts5-19%，blasts10-19%,有或无Auer小体有或无Auer小体，单核细胞110E9MDS-U血细胞减少，无或罕见blast，粒系或巨核系单系病态造血无Auer小体blasts5%，无Auer小体MDS-5q血细胞减少，贫血，粒系或巨核系单系病态造血，blasts5%，巨核数量正常至增多伴分叶减少血小板正常或增多blasts60%）或过比例增高；细胞、单圆核小细胞、少（15%外周血可出现有核红出现幼稚粒细巨大血小板细胞、巨大红胞及与骨髓中细胞同样的异常改变,细胞遗传学异常近40%-70%的MDS患者有染色体核型异常，多为缺失性改变。+8，-7/7q-，-5/5q-，20q-等。,病理学改变在骨小梁旁区或小梁间区出现3-5个或更多原粒、早幼粒细胞的集簇，称为不成熟前体细胞异常定位（ALIP）。,造血祖细胞体外集落培养MDS患者的体外集落培养常出现集落“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高，预示向白血病转化。,诊断-无金标准，排他性诊断,临床表现：以贫血为主，常伴有感染和出血。血象：有一系、两系或全血细胞减少。骨髓：有两系或三系呈病态造血。病理活检：可见ALIP和骨髓网硬蛋白纤维增多等改变。,染色体：常有染色体畸变。细胞培养：CFU-GM集落减少而集簇增多排除其它引起全血细胞减少或病态造血的疾病。,诊断-无金标准，排他性诊断,鉴别诊断,1.慢性再障：常须与RA鉴别。RA的网红可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，而再障无上述异常。2.PNH综合征：也可出现三系减少和病态造血。但其有糖水试验、酸溶血试验阳性等。,鉴别诊断,3.巨幼细胞贫血：MDS患者的细胞病态造血可见巨幼变，易与巨幼细胞贫血混淆。但后者补充叶酸、B12可纠正。4.慢性粒细胞白血病：应与CMML鉴别，CML的Ph染色体阳性，而CMML阴性。,治疗-无满意治疗办法,根据MDS患者的分型，血象，年龄，一般状况，骨髓幼稚细胞数等进行个体化治疗。,MDS国际预后积分系统,根据血细胞减少的数量、骨髓原始细胞比例、染色体核型,预后非常良好VG0-2良好G2-3.5中危Int3.5-5不良P5-6极度不良VP6,治疗原则,低危以支持治疗为主。中高危采取去甲基化治疗、化疗或造血干细胞移植。,治疗,一、支持治疗：成分输血、抗感染、去铁治疗（去铁胺，去铁酮）、细胞因子（EPO+G-CSG）是IPSS低危患者，特别是高龄患者的主要治疗手段,治疗,在Hb65岁)，代偿反应能力有限(如伴有心肺疾患)，需氧量增加(感染、发热、疼痛等),氧气供应缺乏(如失血、如失血、肺炎等)，这些情况下，可放宽输注阈值。对于血小板无效输注或显著的血小板减少的患者可加用氨基己酸或其他抗纤溶药物。,治疗,二、促造血治疗：可使用雄激素和造血生长因子，部分患者可改善造血。三、诱导分化剂：全反式维甲酸（2040mg/d)和1，25（OH)2D3可使少数患者粒细胞及血小板少有回升，输血量减少,治疗,四、生物反应调节剂：沙利度胺及其衍生物对5q-综合征有较好疗效。免疫抑制剂治疗低危组MDS目前尚有争议。五、去甲基化药物：MDS抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，地西他滨等去甲基化药物能减少患者的输血量，提高生活质量，延迟向白血病转化。,阿扎胞苷5-azacytidine）地西他滨（decitabinedecitabine）用于所有MDS患者，尤其是年龄75岁，不适合化疗或移植的中危/高危患者,六、化疗：RAEB、RAEB-T均需化疗。对小于50岁、体质较好的患者可用标准联合化疗方案。对于年老、体质差者常采用小剂量阿糖胞苷治疗。七、骨髓移植：如患者年轻，骨髓无纤维化，化疗已缓解，并有组织抗原相容的供髓者，可考虑骨髓移植。,造血干细胞移植适应症,年龄50岁，IPSS评分中危、高危MDS；骨髓原始细胞5%，但伴高危细胞遗传学或严重多系细胞减少；输血依赖者（即使IPSS积分较低）。,预后,longes