遗传流行病学(预防)培训教学.ppt

遗传流行病学GeneticEpidemiology,遗传流行病学研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制订预防和控制对策的学科。着重研究疾病发生中遗传因素与环境因素所起的作用，作用的方式、后果和预防控制方法。与传统流行病学、医学遗传学、群体遗传学有主要区别。,一、概述,二、遗传流行病学形成和发展的原因,1、遗传相关疾病的发生、死亡在疾病谱中的比重明显增加；2、病因学和发病机制研究的需要；3、计划生育、优生优育基本国策的需要。,三、遗传流行病学和群体遗传学及一般流行病学的比较,表1遗传流行病学与一般群体遗传学比较比较内容遗传流行病学一般群体遗传研究对象人群生物群婚育交配无法控制人为控制每代周期2025年较短观察世代34代多代观察观察条件难以控制容易控制,表1遗传流行病学与一般流行病学比较比较内容遗传流行病学一般流行病学研究内容亲缘相关疾病所有健康相关问题研究对象相互婚配、繁殖后代，一般人群共享基因库的群体基本单位家系个体研究任务遗传在发病中的筛选和验证各种可作用及传递方式疑病因或影响因素,四、疾病病因中遗传与环境因素的相对意义,按遗传与环境因素的相对作用疾病分类由遗传因素决定的疾病（血友病A、白化病）基本上由遗传因素决定的疾病（蚕豆病）多因子遗传病（高血压、冠心病）基本上由环境因素决定的疾病（中毒）,研究对象单基因遗传病多基因（因子）遗传病染色体病线粒体遗传病等,五、遗传流行病学的研究对象和范围,孟德尔遗传方式分类,常染色体显性遗传病常染色体隐性遗传病X伴性显性遗传病X伴性隐性遗传病Y伴性遗传病等,研究内容是否有家族聚集性家族聚集性产生的原因疾病在家系中的传递方式提出疾病的预防策略和措施,资料来源家系调查一般群体调查特殊群体调查常规记录资料,六、遗传流行病学的研究方法,资料收集结合流行病学及医学遗传学的方法进行访问临床检查实验室分析严格标准注意点要用到遗传学特有的各种参数家系调查可能涉及隐私,流行病学的各类研究方法均适用于遗传流行病学研究特有的调查与分析方法家系调查双生子分析遗传与环境的交互作用分析等,资料分析,分析方法,家族聚集性分析双生子分析养子和半同胞分析系谱分析单基因遗传病的分析多因子遗传病的分析遗传与环境的交互作用分析其它分析方法,A.遗传性疾病分布特征的描述与分析三间分布特点、发现高危人群、提供研究线索；围绕“家系”，“亲缘”进行。,B、家族聚集性分析比较患病率或发病率患者亲属一般人群患者亲属对照亲属随亲缘系数的降低而降低比较某些数量性状（血压水平等）亲属对之间的相关非亲属对,C.双生子分析：（一）原理：主要用于研究多因子遗传病，通过比较同卵双生子及异卵双生子中所研究疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素在疾病发生中的相对作用。,同卵双生；异卵双生；同病率=C/（C+D）,双生子分析相似环境下成长的双生子性状的差别同卵双生子与环境因素有关异卵双生子遗传与环境因素二者所致不同环境下成长的同卵双生子，某种性状或疾病的不一致可认为是环境因素对相同基因的影响。,表1几种疾病双生子的同病率,（二）分析方法：,1、具有质量性状的疾病对于用率来表示的非连续性变量疾病，可计算同病率进而推算遗传度。同病率：双生子中出现某疾病或性状一致的对子数占所有被调查的双生子对子数的百分比称为同病率或一致率（concordencerate，C）。成对同病率（pairwiseconcordencerate，Cw）先证者同病率（probandconcordencerate，CP）,2、具有数量性状的疾病,3、双生子研究的局限性,（1）很难用于罕病；（2）卵性确定困难；（3）计算上尚存在一定问题和争议。,通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，研究在某种疾病或性状发生中遗传因素与环境因素相对作用的大小。半同胞（halfsibling）是指同父异母或同母异父的兄弟姐妹。根据半同胞中所研究疾病的患病情况，可分析疾病或遗传性状来自父方或母方。,D.养子和半同胞分析,1、队列研究,2、病例对照研究,3、交叉寄养研究,（1）亲生父母患病而寄养父母正常；（2）亲生父母正常而寄养父母患病；（3）亲生父母及寄养父母均正常。,4、半同胞分析,E.系谱分析目的通过系谱分析初步判断某病为单基因遗传病还是多基因遗传病。分析方法将家系调查所获得的资料按一定方式绘成系谱图（pedigreechart），根据发病情况，按遗传规律分析其表型及基因型。结果符合孟德尔遗传方式，提示属单基因遗传病；不符合孟德尔遗传方式，但与遗传因素密切相关，可能为多基因遗传病。,系谱分析中仅包括父母及其子代的小家系，称为核心家系。所谓指示者，是指在一个家系中表现型极端者，大多为患者或某性状的表现者。一个核心家系加上三位指示者，即组成一个系谱分析单位。附有指示者的核心家系是对多基因遗传病进行系谱分析的理想单位。,F.单基因遗传病的分析,1.单基因遗传病的特点A、常染色体显性遗传B、常染色体隐性遗传C、伴性遗传：X伴性显性遗传，X伴性隐性遗传，Y连锁遗传。,2.分离分析：检验实际观察的子代同胞分离比与某特定遗传方式决定的理论分离比差异是否有显著性，判断所研究疾病是否符合假定的遗传方式。分离比是指患者在同胞总数中的比值。此种分析的基础是假设患者均为杂合体，若群体中患者是纯合体发病，以上方法可造成较大偏差。,实例疑为软骨发育不全的100个家庭父母一方患病的家庭共有子女235人，其中127人患病（观察值）。试求证本病是否为常染色体显性遗传。,根据常染色体显性遗传的特点，此婚配型子女发病的概率约为0.5，预期应为235/2=117.5发病（理论值）。作2检验，结果如表28-8，未见观察值与理论值差异有显著性，表明该病符合常染色体显性遗传。,3Hardy-Weinberg定律的应用：,在一个大的、随机婚配的群体中，如果没有迁移、选择的影响，突变率保持不变，各种基因型的频率也将代代保持不变，成为遗传平衡的群体，此即遗传平衡定律，亦称Hardy-Weinberg定律。,实例黑酸尿症发病率为1/100万该病为常染色体隐性遗传病，因此基因型均为纯合子aa(q2)。根据Hardy-Weinberg定律：因为x=q2=0.000001，q=正常显性基因频率p=1-q=1-0.001=0.9991杂合子频率2pq=210.001=0.002该病发病率虽然仅为1/100万，但在群体中杂合子即隐性基因携带者的频率达1/500。,Hardy-Weinberg平衡的应用,若某病在人群中基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡，表明该病为单基因遗传病；估计人群中某病理基因型的携带频率；在无迁移和选择影响条件下，Hardy-Weinberg平衡改变提示基因突变率可能存在改变；用于估计选择压力改变对各基因型频率的影响。,G.多因子遗传病的分析,1.易患性与发病阈值：在多因子遗传病中，遗传基础和环境因素的共同作用决定了一个个体是否易于患某种疾病，这种易于或不易于患病的属性变量称为易患性。阈值：当易患性超过一定值时，就出现疾病或性状，该值称为阈值。,2.遗传度及其估计,在多因子遗传病中，遗传对易患性所起作用的大小程度称为遗传度（h2）。因遗传因素所引起的差异h2=100%（遗传因素+环境因素）引起的差异,遗传度的意义,遗传因素在发病中的相对作用比重；群体平均参数，估计人群发病的遗传因素作用；患病阈值受环境条件影响，遗传度呈相对性。,遗传度的估计,Falconer法现况研究资料病例对照研究资料双生子法,现况研究资料假定A=样本中患者人数，N=样本含量，q=患病率=A/N，p=1-q，X=人群易患性均值至阈值的正态离差，a=患者易患性均值至群体均值的正态离差，b=先证者与亲属之间的回归系数，v=b的方差，并令w=p/a2A，则：b=（Xg-Xra）/agh2=b/R根据正态分布理论，给定一个频率q，就可以测定X及a，可查表得b的方差v=h2的标准误=R,R为亲缘系数，一级亲属=1/2，二级亲属=1/4，三级亲属=1/8。各级亲属计算的遗传度（）h2的加权均值h2加权均值的标准误,实例有人研究先天性髋关节脱位患者各级亲属患病的频率发现，群体频率qg=0.1%，查表xg和ag分别为3.090和3.367；一级亲属1777人中35人患病，qra=1.97%，则xra=2.060，ara=2.426。,根据公式计算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%本例一级亲属的遗传度为61.24.1%。同样可以计算二级、三级亲属的遗传度及标准误，分别为45.69.8%和46.426.3%。,V,一、二、三级亲属的加权平均遗传度为（58.63.7）%,h2的加权均值h2加权均值的标准误,病例对照研究资料在研究中若通过匹配等方法给先证者选取可比的对照组,进行病例对照研究时，可用以下方法估计遗传度：式中PC为对照组亲属的不发病概率，PC=1-qc；qc为对照组亲属的发病率；XC为对照亲属易患性均值至阈值的正态离差；ac为对照亲属中患者的易患性均值至对照亲属易患性均值的正态离差；A为病例数；其余同前。,实例谢宗孟等（1983）调查克汀病时发现患者一级亲属1217人中有49人发病，qra=0.0400，对照组一级亲属45076人中有263人发病qc=0.0058，由qra得Xra=1.751,ara=2.154,pra=1-qra=0.9600；由qc得XC=2.524,ac=2.845,pc=1-qc=0.9942；本例r=1/2,代入以上公式得：因此，地方性克汀病的遗传度为544.54%。,双生子法对质量性状的多因子遗传病可用以下方法估计。,CMZ和CDZ分别为同卵双生子和异卵双生子的同病率；n1和n2分别为同卵双生子对子数和异卵双生子对子数。,实例303对双生子中，同卵双生子201对中近视一致者156对；异卵双生子102对中近视一致者47对。本例近视的遗传度为596.57%。,=0.0657,H.遗传与环境的交互作用分析遗传与环境的交互作用分析是分析基因（基因型）与环境因素在疾病发生中的交互作用（interaction）。可揭示某易感基因与某环境因素在疾病发生中的交互作用方式与作用的强度。,*1：暴露0：非暴露,1、病例对照研究对病例对照研究设计二分变量的资料可整理如下表。,实例Hwang等（1995）以病例对照研究分析了母亲吸烟与转化生长因子（TGF-）基因遗传变异的相互作用与腭裂的关系发现，单易感基因型阳性母亲的OR为1.0；母亲吸烟但基因型正常母亲的OR为0.9；而既吸烟又易感基因型阳性母亲的OR达5.5（95%CI：2.114.6），表明了母亲吸烟与该易感基因型对腭裂的发生具有明显的协同效应。,表-5母亲吸烟、TGF-多态性相互作用与腭裂关系的病例对照分析,2、单纯病例研究仅用病例作为研究对象来评估所研究的环境因素与易感基因型的相互作用。,注意问题：1.病例选择应遵循传统病例对照研究中病例选择的原则；2.必须假设环境因子与基因型之间是相互独立的；3.单纯病例研究不能评价环境因素或基因型的独立效应，只能评价其倍数效应的偏离。,3、病例双亲研究用病例的父母作为对照，寻找与疾病发病有关的遗传标志或与其相邻位点上连锁不平衡的等位基因，评估环境致病因素与基因型之间的交互作用。局限：1.双亲的基因型与影响生育的疾病有关时，对照组不能代表所研究的危险人群；2.不能评估暴露的独立效应，只能估计暴露者与非暴露者基因型效应是否存在差别，只能测量效应的相乘作用。,4、患病亲属对研究利用患者亲属中另一个患该病的病例，观察患病亲属对中基因型的分布，检查患病亲属对间遗传一致的等位基因上特殊位点的数量。局限：1.只能评估基因位点的连锁；2.偏离分离定律和随机分类的现象均可影响研究结果；3.需要一个家庭内有两个患者，减少了可用病例数量；4.因素的选择可能严重影响研究结果。,I.其它分析方法综合分离分析（complexsegregationanalysis）该方法是综合研究人类的某些质量和数量性状在家系中的传递方式，以及分离检验多基因中主基因的作用的一种方法。连锁分析（linkageanalysis）是通过分析在染色体上已知位点的基因（标记基因）和某易感基因（目的基因）的连锁关系，从而将该易感基因在染色体上予以定位的分析方法。连锁不平衡分析（linkagedisequilibrium）该方法常用于对易感基因在染色体上的精确定位及确定与疾病相关的特定等位基因等。,七、遗传疾病的预防,（一）、遗传病筛检（二）、检出致病基因的携带者：A.新生儿筛查；B.高危人群普查；C.婚前检查；,（三）、婚育预防措施：1.避免近亲结婚；2.法定禁止某些严重遗传病者婚育；3.开展产前诊断，发现先天异常做选择性流产。,（四）、遗传咨询1.概念及基本内容；明确是否为遗传病及遗传方式；按照遗传方式与特点估计再发风险；提出预防、治疗对策和婚姻、生育指导。,2.亲属再发风险估计：A.单基因遗传病的规律；B.多因子遗传病规律：患者一级亲属发病率与遗传度和一般群体发病率有一定关系；受亲缘关系的影响，亲缘关系越近，发病率越高；受病情影响，病情越重，再发风险率越高；在一个家庭中，罹患