清洁验证及其残留限度计算培训.pptx

,zzzzg,g,清洗验证开展的经验,本公司的清洗验证总则文件,药品生产验证指南2003版,依据,zzzzg,g,九、验证实例,八、其它,七、清洁验证要点,六、清洁验证文件,五、清洁验证分类,四、清洁程序的制定,三、清洁方法的选择,二、清洁验证的四个阶段,一、为什么进行清洁验证,zzzzg,g,过程中受到污染和交叉污染,确立可靠的清洁方法和程序以防止药品在生产,目的,zzzzg,g,提高企业的经济效益,延长系统或设备的使用寿命,保证用药安全,降低药物交叉污染和微生物污染的风险,符合gmp要求,必要性,zzzzg,g,设备生产过程中产生的微粒等,润滑剂,微生物,清洁剂,辅料,活性成分及其降解产物,从设备表面去除可见及不可见物质的过程,清洁的含义,zzzzg,g,实施验证获取数据评价分析得出结论,检验方法,取样方法,合格标准,取样点,参照物、,监控及再验证,选定清洁方法制定清洁程序-开发阶段,制订清洁验证方案,zzzzg,g,再验证,变更管理,监控及再验证阶段,方案实施阶段,方案准备阶段,日常监控,否,是,验证报告,是,开发阶段,原因分析,否,是,验证,方法开发,培训,制订,合格,方案执行,检验,取样,清洁,清洁剂的残留,选定参照物,检验方法,验证方案,准,确定待检测物与合格标,表面积计算,取样点选择,设备,培训,制订,清洁sop,清洁验证四个阶段示意图,zzzzg,g,洁,但一些部位不易清,一般冲洗溶解、冲击法去污,好,手工清洗机械摩擦、效果较,以上两种方式相结合的清洗过程,半自动清洗,自动清洗,手工清洗,由自动控制进行冲洗的清洗有的带干燥功能,由操作人员拆洗、擦洗、或用高压水枪冲洗,zzzzg,g,清洗并获得相同的清洁效果。,程序保证每一个操作人员都能以可重复的方式对其进行,参照设备说明书制订详细的规程规定每一台设备的清洗,目的,zzzzg,g,罩下、在线灭菌、规定存放时间,贮存保持设备及系统清洁完好状态如倒臵、放在层流,检查符合设定标准包括目检,干燥明确干燥的方式和参数,装配按说明书、示意图要求装配,淋洗用符合工艺要求的水、固定的方法、固定的时间,清洗清洁剂、方法、时间、温度范围,预洗/检查要求,拆卸方法可拆卸部件、不可拆卸部件/难清洁部位,清洁程序要点,zzzzg,g,生产结束后间隔一段时间进行清洗风险更大,生产结束后立即进行清洗,清洗的开始时间,微生物情况,清洗后的直观效果,前一品种对后一品种的残留污染,换品种清洗,微生物情况,清洗后的直观效果,清洗效果按项目,同品种的换批清洗,zzzzg,g,多长时间需重新进行清洗,多长时间可以直接使用,清洗结束后在规定的存放条件下存放,清洗有效期,zzzzg,g,到规定的限度要求不会对生产的产品造成交叉污染,运用验证方法证明按清洁程序进行清洁设备的残留物达,程序。,明确设备清洁验证目的、方法以及验证的起草、审核、批准,设备清洁验证总则文件6-01006-e,目的,zzzzg,g,归档,报告,方案实施,取样,限度的规定,最难清洁部位和取样点,参照物质与最难清洁物质,验证方案,验证实施流程,清洁验证,擦拭回收率验证,评估,段,清洁验证方案起草三阶,设备清洁验证总则文件6-01006-e,内容,zzzzg,g,现在采用多标准分析,多组分产品溶解度最差的产品可作为清洁参照物,单组分产品组分=参照物,药品=活性成分+辅料,个以上活性成分时其中最难溶解的成分可作为最难清洁的物质。,通常从各组分中确定最难清洁溶解的物质作为参照物质。当存在两,成分的残留限度作为验证的合格标准之一。,活性成分的残留可能直接影响下批药品的质量、疗效和安全性故活性,参照物质与最难清洁物质,评估,zzzzg,g,验证的产品。,易程度、溶解度和maco值或maco值的倒数乘积最大的产品就是要,将各品种分别按三个评价项目进行评分将三个数字相乘清洁难,评价标准,活性/毒性,溶解度,同一清洁程序,不同品种的产品,同一台设备生产,清洁难易程度,评估-多标准分析,评价项目,zzzzg,g,这些数据是生产部按规定的清洁方法进行清洁后的经验值。,很难清洁-4级4分,难清洁-3级3分,容易清洁-2级2分,很容易清洁-1级1分,备所遇到的困难程度分为4级,每个产品按生产操作工在生产此类产品结束后清洁使用过的设,评估-多标准分析,清洁难易程度,zzzzg,g,很难溶-4级4分,难溶-3级3分,溶解-2级2分,易溶-1级1分,都可在文献中找到。,每个产品按其在清洁溶剂水中的溶解度分为4级这些数据,主药成份在清洁溶剂中的溶解度,评估-多标准分析,zzzzg,g,毒性小评分低毒性大评分高。,根据具体计算结果确定合适的评分标准。,maco值很小时一般取其倒数进行计算,maco值越小其主药成份的毒性越大。,每个主药成份应计算maco值和其倒数,最大允许的残留限度maximumallowablecarryover(maco),主药成份的最大允许残留,评估-多标准分析,zzzzg,g,先生产a产品,再生产b产品,sf-安全系数一般取1000,ldsd/tddnext-在设备中生产产品b的最大日剂量,mg,mtdd/tddprevious-a产品的最小治疗剂量,mg,sbs/mbs-b产品的最小批量,kg,maco-代表产品a能进入到产品b中而不致引起风险的最大量,mg,其中,previous,nexttddsf,ldsdsf,maco,tddmbsmtddsbs,计算公式一、基于日治疗剂量的1/1000,zzzzg,g,先生产a产品,再生产b产品,2000-一个经验常数,70-一个成年人的平均体重,kg,ld50-动物的半致死量,证明动物(如小鼠)和给药途径(如静注口服)很重要,g/kg,sf-安全系数一般取1000,ldsd/tddnext-在设备中生产产品b的最大日剂量,mg,noel-a产品的无作用剂量/未观察到作用的剂量,g/人,sbs/mbs-b产品的最小批量,kg,maco-代表产品a能进入到产品b中而不致引起风险的最大量,mg,其中,tddsfnext,ldsdsf2000,maco,sbskgkggld/70)/(50人,mbsnoel,计算公式二、基于毒性,zzzzg,g,原料药要采用高的安全系数,因为我们对此缺乏知识,注射用药:1000-10000,口服用药:100-1000,局部用药:10-100,典型的安全系数:,安全系数sf,ldsd,mtdd,ldsd以质量计=每次给药片数*每片的质量*每日最高给药次数,mtdd以质量计=每次最少给药片数*每片含有效成分的量*每日最少给药次数,zzzzg,g,4分,10000,3分,2分,1分,1-999.9,得分,maco值的倒数,1000-4999.95000-9999.9,适用于maco值特别小时,确定的,没有明确的规定具体,根据各车间所有品种评估后,maco值或其倒数的取值范围:,maco值的倒数,评分方式2:,1分,10000,2分,1000-9999.9,3分,100-999.9,4分,10-99.9,得分,maco值,评分方式1:maco值,zzzzg,g,取样点应包括各类最难清洁部位。,其它,活动频繁的地方,气流流型,与产品直接接触的物品周转的表面,与产品直接接触的表面,靠近产品的地方,取样点选取原则,吸附残留物的部位如内表面不光滑处等均视为最难清洁部位。,力、流速迅速变化的部位如有歧关管或岔管处、管径由小变大、容易,凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带有密封垫圈的管道连接处、压,最难清洁部位和取样点,zzzzg,g,4g/cm2的水平,的目检能达到,人员对光滑表面,以目检为依据的限度如不得有可见的残留物。,的含量限度应不大于0.1%”来确定总残留量。即设备中总残留物量=,参照ich和fda指南新原料药中的杂质“原料药中单个未知杂质,如最低日治疗剂量的1/1000,最小批产量0.1%,分析方法客观能达到的能力如浓度限度百万分之十1010-6,法检验的限度标准,理的能实现并通过适当的方,品的实际情况制订科学合,企业应根据其生产设备和产,生物活性的限度,清洁验证项目及允许限度,活性残留物允许限度,zzzzg,g,强致敏性、高活性药品,毒性,一般治疗性药品常用此标准进行计算,最低日治疗剂量mtdd的1/1000,通常用淋洗水样进行测定但淋洗水样应当经过适当循环回流,较高,适用于水溶性较好的产品比较容易清洁检测方法灵敏度比,采用残留物浓度限度10mg/kg即10ppm的限度标准,清洁验证项目及允许限度,标准适用,zzzzg,g,先生产a产品,再生产b产品,s-上批产品a与下批产品b共用设备累计接触面积,cm2,sf-安全系数一般取1000,sbs-下批产品b的最小批量,kg,l1-下批产品b中含上批产品a活性物质的残留物浓度限度10mg/kg,-单位面积上残留物a允许限度,mg/cm2,r1,其中,制剂/原料,ssf,ssf,r1,sbskgmg/10,sbsl1,计算公式一、基于浓度限度,zzzzg,g,先生产a产品,再生产b产品,s-上批产品与下批产品共用设备累计接触面积,cm2,maco-代表产品a能进入到产品b中而不致引起风险的最大量,mg,sf-安全系数取1000,sbs-下批产品的最小批量,kg,da/b,min的10-6数-每公斤b中含有a的百万之毫克数,l2-下批产品中含上批产品活性物质的残留物浓度限度,mg/kg,-单位面积上残留物允许限度,mg/cm2,r2,制剂,其中,s,sldsdsf10,ssf,s,6,r2,maco,sbsmtdd,sbsl2,sbsdbamin/,计算公式二、基于日治疗剂量的1/1000,zzzzg,g,先生产a产品,再生产b产品,sf-安全系数取1000,2000-一个经验常数,70-一个成年人的平均体重,kg,ld50-动物的半致死量,证明动物(如小鼠)和给药途径(如静注口服)很重要,g/kg,ldsd/tddnext-在设备中生产产品b的最大日剂量,mg,noel-a产品的无作用剂量/未观察到作用的剂量,g/人,sbs-b产品的最小批量,kg,s-上批产品与下批产品共用设备累计接触面积,cm2,maco-代表产品a能进入到产品b中而不致引起风险的最大量,mg,制剂,-单位面积上残留物允许限度,mg/cm2,r3,sldsdsf2000,stddsfnext,s,r3,mbsnoel,maco,sbskgkggld/70)/(50人,其中,计算公式三、基于毒性,zzzzg,g,擦拭回收率验证时取最小值进行擦拭用供试液浓度的计算,取最小值,r1、r2、r3比较,比较,zzzzg,g,不应超过初始溶剂的0.5%,原料车间,清洁验证项目及允许限度,残留三类溶剂的限度,zzzzg,g,30,20,15,100000级,20,15,10,有菌10000级,5,4,3,无菌10000级,3,2,1,100级,合格标准cfu/皿,纠偏限cfu/皿,警戒限cfu/皿,洁净级别,表面微生物,注射用水5cfu/100ml警戒限,纯化水20cfu/ml(警戒限,微生物污染水平应满足生产和质量控制的要求,清洁验证项目及允许限度,zzzzg,g,擦拭取样法,最终淋洗水/清洗水取样,分类,取样方法应是实用的、易培训的否则的清洁状态难以监控,必要时可采取几种不同的取样方法使样品有更好的代表性,应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确定,取样方法,取样,zzzzg,g,生产批量循环后在相应位臵取样。,或在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水用量小于最小,几个排水口收集最后一步淋洗即将结束时的水样。,根据淋洗水流经设备的线路选择淋洗线路相对最下游的一个或,方法,尤其适用设备表面平坦、管道多且长的液体制剂的生产设备。,擦拭取样不易接触的表面,适用,最终淋洗水取样,取样,zzzzg,g,与擦拭和萃取溶剂兼容不对检测干扰,有一定的机械强度和韧性不易脱落纤维,能被擦拭溶剂良好湿润,药签,不得对检测产生干扰,使擦拭取样有较高回收率,不得在设备遗留有毒物质,取样溶剂,取样溶剂与药签的选用原则,常用于无法取清洗水进行toc检测的设备表面活性残留取样,最难清洁部位直接取样,适用,擦拭取样,取样,zzzzg,g,行擦拭但其方向应与前次垂直。,擦拭的过程应覆盖整个取样表面然后翻转药签让其另一侧也进,样表面在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。,将药签头按在取样表面上用力使其稍弯曲平稳而缓慢地擦拭取,用溶剂润湿药签并将其靠在溶剂瓶边挤压以去除多余的溶剂。,药签擦拭取样示意图,取样,zzzzg,g,目检,总有机碳测定法,微生物限度检测,高效液相色谱法,波长范围在210-360nm,紫外吸收度应0.03abs,紫外分光光度法,如以淋洗水作空白对照,紫外分析法,各产品的法定分析方法,选择实验室常用的检验方法,对于分析物应有足够的专属性和灵敏度,检测方法,zzzzg,g,代表精密度的rsd应10%,一般要求线性范围应达到残留物限度的50%-150%,专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验,检验方法验证,多次取样回收率的rsd不大于20%。,包括取样、检验方法等因素在内的综合回收率一般不低于50%。,通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。,经验证的检验方法,合适的取样方法,取样方法、检测方法必须经过验证,擦拭回收率验证,zzzzg,g,操作过程中注意“重现性”。,稀释液一般取水也可以根据具体情况调整,称样量天平的精度、称样数值的准确度,一般取80%c、c、120%c进行擦拭回收率验证,可以根据实际情况进行调整,一般擦拭面积取25cm2,擦拭液涂布量为1ml,擦拭面积、擦拭液涂布量,)ml,擦拭液涂布量,c,)/(22cmcmmg擦拭面积,单位面积允许残留量,供试液浓度c的确定,擦拭回收率验证,zzzzg,g,取擦拭回收率最小值作为清洁验证用的擦拭回收率,擦拭回收率验证符合规定,各浓度的擦拭回收率均不低于50%且综合的rsd