慢性肾功能不全研究生课资料新新精要.ppt

慢性肾脏病(ckd),福建中医药大学附属第二人民医院魏仲南2012-11-19,中国不同地区ckd的患病率,地区样本数ckd患病率北京（40岁）2353人11.3%广州（20岁）2213人10.1%浙江（18岁）795人13.5%中国还没有全国性的ckd资料，知晓率只有8.7%。,中国慢性肾脏病流行病学调查数据，初步结果显示，40岁以上人群慢性肾脏病的患病率约为89.,慢性肾脏病(ckd)已成为威胁全球公共健康的主要疾病,amjkidneydis.2002;39:s32-s37,王海燕等，中华肾脏病杂志2006年第2期,*美国人口：2.6亿；中国人口13亿,国内数个区域性流行病学调查结果显示：我国普通人群慢性肾脏病（ckd）患病率为10%13%，推算我国慢性肾脏病患者超过1亿人。预计我国尿毒症患者大概有100200万。尿毒症消耗卫生资源巨大，应引起大家的重视。,全球esrd人群逐年增加，透析现状不容乐观,国外在日本正在接受血液净化治疗的患者约30万(1.3亿人口）美国有超过100多万的esrd患者国内2000年按照北京市和上海市等地的透析登记数据，我国接受血液净化治疗的患者约1015万,1.usrds2010annualdatareport2.中华肾脏病杂志.2001年4月第17卷第2期,慢性肾脏病是威胁人类健康的全球性重大问题，联合国已于2011年将慢性肾脏病增列为全球重大非传染性疾病，要求各国政府加强对其的防控。国际肾脏病学会、国际肾脏基金联盟于2006年确定每年3月份第二个星期四为“世界肾脏日”，以唤醒人们对肾脏疾病重要性的认识。我国政府也将尿毒症的医疗保障写进政府报告。我们相信，随着我国医学事业的发展和医疗保障体系的不断完善，肾脏病专业队伍的发展壮大，尿毒症等重大疾病的防治一定能得到更好的保障。,思考病例,患者林*，男，30岁，长乐罗联马厝人,以“颜面部浮肿伴呕吐半月，尿量减少1周”为主诉于1997-3-15由门诊入院。住院号5721。,患者于半月前出现浮肿，以颜面为著，后及全身，浮肿呈凹陷性，伴恶心、呕吐、食欲减退、腰酸等不适，无少尿，无血尿、尿频、尿急、尿痛、夜尿增多，无发热、心悸、气促、咯血，就诊当地医院，查尿蛋白3+，潜血2+，血cr304umol/l，bun8.9mmol/l，,双肾b超示急性炎症表现，诊断为“急性肾小球肾炎”，予“青霉素”抗感染等治疗1周后，颜面浮肿、呕吐、腰痛等症状无明显改善，并出现尿量减少，每日约400ml，无头痛、关节痛、皮疹、视物模糊、意识障碍，不能胜任一般活动，转诊省立医院，查cr1319umol/l，bun34.2mmol/l，co2-cp11mmol/l，诊断“急性肾小球肾炎急性肾功能不全”，建议转诊我院。,入院时见患者颜面及双下肢浮肿，腰痛，恶心、呕吐，纳差，神疲乏力，无畏寒、发热，寐尚安，尿量减少，约400ml/日，大便调。,入院查体：,bp19/10kpa，舌淡暗，苔白，脉细。双肾区轻叩痛，移动性浊音可疑阳性，腰骶部及双下肢轻度凹陷性浮肿，阴囊肿大，余查体未见明显异常。入院后治疗予参麦注射液、立其丁、多巴胺、atp、co-a、肌苷、速尿、刺五加、泰胃美等纠酸、利尿、抗感染、护胃、改善肾循环及血透（9次）等治疗，,中药,补脾益肾，通腑泄浊（证为脾肾气虚，邪毒内闭）：小桂枝9白术9云茯苓20淮山药20红花9丹参20莪术9生大黄后入9王不留行15枳壳9炮山甲先煎9柴胡9赤白芍各15土茯苓30半枝莲15,入院后检查：,3-15血透治疗。尿常规：比重1.015，潜血1+，蛋白微量。3-17血透1次。血常规正常，生化全套：白蛋白、总蛋白降低，胆红素正常，bun7.4mmol/l，cr1472umol/l，ua499umol/l，co2-cp17.7mmol/l。3-18蛋白定量200mg/24h。,3-19双肾b超：,左肾1196365mm3，右肾1035863mm3，包膜欠光滑，实质回声稍增粗，集合部回声增强，结构紊乱。结论为：双肾实质与集合部分界不清，实质回声增强，双肾无明显增大。双肾符合肾炎声像图改变。,血透1次。尿常规：比重1.015，蛋白1+，潜血1+；血bun28.1mmol/l，cr1399umol/l，ua495umol/l，k2.95mmol/l。尿量渐增多。3-21蛋白定量150mg/24h。,3-20,3-22双肾b超：,双肾符合肾炎改变，未见缩小；尿常规：蛋白（），潜血1+；免疫监测：抗核抗体（+），滴度1:10，iga0.87g/l，igm1.73g/l，ige202iu/ml，c30.98g/l，c40.35g/l。尿量1500ml-1900ml。血透1次。,尿量2000余ml，bun18.7mmol/l，cr864umol/l，电解质及co2-cp正常；尿比重1.016，余阴性；常规正常。3-25血透1次。3-27bun19.4mmol/l，cr659umol/l，电解质及co2-cp正常。3-28血透1次。,3-24,尿常规：比重1.015，葡萄糖微量，蛋白1+，潜血2+。3-31bun15.9mmol/l，cr581umol/l，co2-cp20.3mmol/l。4-1血透1次。（以上生化结果均为透前）,3-29,血透1次。尿常规：比重1.010，葡萄糖微量，蛋白微量，潜血1+。4-7bun9.8mmol/l，cr406umol/l，电解质及co2-cp正常。4-9血透1次。4-12尿常规：蛋白、葡萄糖微量，潜血1+。,4-5,bun9.5mmol/l，cr381umol/l。尿量1500-2500ml。4-17血透1次。4-22bun10mmol/l，cr345umol/l。4-23尿常规：比重1.020，葡萄糖微量，蛋白1+，潜血1+。,4-14,尿蛋白定量77mg/24h。4-29bun9mmol/l，cr293umol/l。5-12bun12mmol/l，cr290umol/l，电解质及co2-cp正常。,4-28,住院近60天,停止血透,但出院时cr290umol/l，到门诊后完全以中药长期调理,肌酐在100umol/l波动，尿蛋白微量到阴性。但经常胃脘闷痛。追问病史，患者曾因腰痛（腰椎骨质增生）服用中药，服用后剧烈呕吐，经鉴定含木通60g。,马兜铃酸肾病（aan）:,含有马兜铃酸类（aas）化合物的常用中药有马兜铃、关木通、广防己、青木香、天仙藤、细辛等。这一类药具有抗炎、抗肿瘤活性和免疫机制作用，而被广泛使用。现在人们研究发现其具有致癌、致畸、和引起肾损害的严重副作用。,马兜铃酸类（aas）及其代谢产物的毒理学和发病机制,1、直接毒性损伤作用，毒性与剂量有关，造成肾小管上皮细胞损伤、坏死和细胞凋亡；2、抑制细胞损伤修复作用。肾小管上皮通常具有强大的自身修复能力，当肾毒性损伤发生后，在清除坏死、脱落的上皮细胞的同时，损伤较轻或未损伤的肾小管上皮细胞可进入增殖活跃状态，使肾小管的完整性得以修复。而aan可使细胞周期阻滞在g2/m期，抑制了细胞损伤修复能力；,3、诱导肾小管上皮细胞转分化（向间充质细胞转分化），易纤维化；4、致组织缺血及微血管损伤；5、致肾间质纤维化；,aan的肾脏病理具有一定的特征性：,服用过量药物的患者，光镜可看到类似急性肾小管坏死（atn）的严重肾小管上皮细胞损伤表现，如严重的细胞变性、坏死或崩解脱落等。常伴有肾小管裸基底膜形成。慢性中毒者常见肾小管变性、肾小管萎缩、炎细胞浸润、间质纤维化等。,什么是慢性肾脏病（ckd）？,凡是存在肾损伤或肾功能下降，且持续时间超过3个月，就说明已经患有ckd。什么是肾损伤？肾损伤是指肾脏结构或功能异常；衡量指标有：血、尿成分异常或医学影像学（b超等）检查异常肾功能下降又是指什么呢？就是指：gfr（肾小球滤过率）60ml/min/1.73m2,慢性肾脏病及透析的临床实践指南，王海燕等译,慢性肾脏病及透析的临床实践指南，王海燕等译,慢性肾脏病（ckd）的分期,2010年中华肾脏病学会开展的1万余例慢性肾脏病住院病人的流行病调查工作，初步明确了我国慢性肾脏病住院患者的病因构成和诊治现状。在我国，原发性肾小球疾病仍然是主要病因占半数以上，继发性肾病中前两位的是糖尿病肾脏病和狼疮性肾炎。ckd常见的伴随疾病（45%）依次为矿物质和骨代谢异常、贫血、高血压、高脂血症、低白蛋白血症、高尿酸血症。慢性肾脏病患者合并心血管疾病和脑血管疾病明显高于普通人群。高血压、糖尿病、贫血、高尿酸血症等是肾功能减退的相关因素。,慢性肾脏病变早期发展较慢，一但肾小球滤过率降到正常的25%左右，即使解除原发疾病的始动因素，仍不可避免地发生终末期肾功能衰竭，而其最终结局均为肾小球硬化，肾间质纤维化，肾小管萎缩，故此人们致力于研究慢性肾功能不全进展的机制及干预措施。,一、血液动力学改变,当肾实质减少后，剩余健存肾单位、肾小球血液动力学发生变化，肾小球毛细血管内压力和流量增加导致单个肾小球滤过率（sngfr）增加,sngfr的上升，即肾小球高灌注和过度滤过，这是所有剩余肾单位在病程进展中的共同途径之一，是机体为维持生命活动而代偿的结果.其结果造成肾小球微血管内高血压和肾小球血浆流量增加，肾小球毛细血管扩张，这些病理变化的结局是肾小球硬化。剩余肾单位进一步sngfg升高，又使一批肾小球走向硬化，形成恶性循环,因此，血液动力学改变是慢性肾衰病程不断恶化的重要机理.,ckd的进展-肾小球高滤过学说,肾小球高压力+高灌注/高滤过,过度肥大增生,肾小球硬化,健存肾单位代偿性工作负荷加重肾小球“三高”状态：高灌注、高压力、高滤过,二、肾脏细胞的活化,肾脏细胞包括固有细胞（肾小球上皮细胞、内皮细胞、细膜系胞、肾小管上皮细胞，肾间质成纤维细胞），外界侵润的单核巨噬细胞、淋巴细胞等。这些细胞在不同的内外因素作用下活化，对进展性肾病的发生，发展有着重要的影响。,三、细胞外基质（ecm）增生,ecm位于细胞的周围,主要由胶原纤连蛋白(fn),层粘蛋白(ln)、弹性蛋白、蛋白多糖,氨基聚糖等组成。ecm对细胞的生理功能起着非常重要的作用,它不仅是细胞的粘附及支持所必需的物质，而且是直接影响细胞的营养、代谢、增殖、分化和迁移,许多细胞因子通过ecm对细胞的生长、增殖和分化起调控作用。在病理情况下许多器官如肺间质纤维化、肝硬化等病理改变都与ecm有密切关系.近年的研究发现,肾小球内ecm的大量积聚是肾小球硬化的重要病理基础。,肾小球ecm的各种成分均来自肾小球固有细胞。体外细胞培养证实,系膜细胞能产生型、型胶原、fn、ln、硫酸类肝素等蛋白多糖；上皮细胞能合成多种蛋白多糖。肾小球既能合成ecm的各种成分，同时也能合成降解ecm的多种酶。在生理情况下，肾小球内ecm的合成和降解保持动态平衡，以维持正常的生理功能。由于遗传因素、生长因子的作用，炎症介质、血液动力学变化、代谢紊乱和饮食因素等引起的肾小球系膜细胞的形态或性质改变而破坏了这种平衡，造成了肾小球系膜基质的过度积聚引起肾小球硬化。,四：脂代谢紊乱,高脂血症与肾脏病关系密切，它既是许多原发或继发性肾脏病的常见临床表现，本身又参与了肾脏病的发生发展。许多学者认为肾小球硬化与动脉硬化发病机理、及其和高脂血症间的关系有许多相似之处。,动物试验：给正常大鼠喂养高胆固醇食物，数周内即可发现肾小球细胞增多，系膜基质区增宽，其后出现蛋白尿并逐渐发展为局灶性肾小球硬化。给肾炎模型的动物应用降血脂和多聚不饱和脂肪酸等治疗措施，能明显减轻尿蛋白，减少局灶性肾小球硬化的产生和减轻肾功能恶化等有益的效益。这些研究都说明高脂血症是诱发和或加重肾小球损伤的重要因素之一。,五：肾小管间质损害,慢性肾病进展，除了肾小球本身外，和小管间质病变有很大关系。近年来无论人类原发性或继发性肾小球肾炎，还是实验性肾炎模型的研究结果均表明，肾小管间质病变较肾小球病变，对肾功能损伤和预后有更密切的相关性，越来越为人们重视。,机理,1、间质纤维化使小管间毛细血管狭窄，血管阻力增加，引起肾小球血流量下降。2、肾小管，犹其是近端肾小管萎缩必然损伤肾小管功能，通过球管反馈机制影响肾小球的某些功能，如肾小球滤过率。目前已证实除微小病变外，其他类型的肾炎小管间质损害与gfr间有高度的相关性。3、肾小管病变直接引起肾小球硬化或纤维性新月体病变。,六：高蛋白饮食,高蛋白饮食可以明显影响肾脏血流动力学，进而改变肾小球滤过，其主要是通过兴奋ras提高肾小球跨膜压以及改变肾小管、肾小球反馈情况等而完成。蛋白中一些氨基酸，特别是精氨酸，对扩张入球小动脉也有作用。此外，高蛋白饮食又随着胰岛素分泌增加，胰高血糖素也分泌增加，后者可以提高gfr，高蛋白饮食经胃肠道吸收时在肝脏可以分泌肾小球加压肽，它可以促进肾小球跨膜滤过压使gfr上升,正常人摄入蛋白为1.8g/kg/天后，gfr上升明显增加，可以达2025，部分糖尿病者甚至可以达到30。1986年andrews做动物试验：以不同蛋白质入量喂养大鼠24周后，人工造成肾缺血，结果：高蛋白入量（60）鼠于肾缺血后3天，死亡93；正常蛋白入量（20）鼠69死亡；大部分死于缺血4天内；低蛋白入量（5）鼠88存活；无蛋白饮食100存活。这一结果说明缺血前饮食中蛋白的量，对缺血后肾功能的变化，有非常显著的影响。,高蛋白饮食对病人的影响：,1、含氮物质潴留，导致症状加剧。2、蛋白合成减少，分解代谢增加，支链氨基酸分解增加。3、导致肾小球三高状态，促进肾小管高代谢。4、水钠潴留加重高血压。5、加剧继发甲旁亢。6、加重蛋白尿，7、减少acei的敏感性。,七：高血压,人的肾动脉分支于腹主动脉，血流压力高，故肾脏比其它器官更容易受高血压的影响。正常时小叶间动脉和入球小动脉有自我调节能力，能缓冲机体高血压时对小球的影响。,当病变（节段性玻璃样变和坏死）使小叶间动脉和入球小动脉的自我调节能力降低，致肾小球毛细血管直接受到体循环高血压的影响，而使肾小球毛细血管内压亦明显增高，使残存肾单位高血流、高灌注状态进一步加剧。肾内小动脉也可对血压长期升高产生结构和功能的反应，如平滑肌细胞增生，肌层肥厚，管壁管腔比例增加，当管壁肥厚管腔狭窄到一定程度，将造成残存肾单位的缺血性病变，引起肾素血管紧张素系统(ras)激活，使肾内ras激活的相邻肾单位进一步出现高灌注，同时导致某些激酶活性增加，及某些癌基因表达异常。,另外，at升高后又刺激系膜细胞产生转化生长因子（tgf），诱导系膜细胞增生及肥大，促进细胞基质蛋白的合成，同时抑制其降解。因此，高血压也可通过分子调控机制，影响肾脏细胞的生长和功能，使细胞外基质（ecm）增加，最终发展为肾硬化。由于肾小管的血液供应来源于肾小球，对缺血更敏感，故肾小管病变先于肾小球，早期混浊肿胀，以后肾小管萎缩，基底膜增厚，肾间质纤维化，由于缺血性肾小管病变，尿浓缩功能减退，病人夜尿增多，这是高血压肾损害最早出现的症状。,八：蛋白尿,蛋白尿不仅是肾脏疾病的结果，而且在肾脏慢性病变的进行性发展中独立地起重要作用。,1、尿蛋白对肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞的直接毒性；2、尿蛋白本身或通过其诱导巨噬细胞和肾小管上皮细胞，产生趋化物质，使炎症细胞侵润间质，继发肾组织损伤；3、尿蛋白刺激系膜细胞及肾小管上皮细胞产生多种细胞因子，促使肾小管上皮细胞合成和分泌细胞外基质蛋白，导致基质蛋白的大量沉积和肾间质纤维化；4、氨的生成增加，肾小球肾炎患者尿中氨的水平与尿蛋白水平、密切相关，尿蛋白再吸收增多经代谢后促使氨生成增加，氨可经旁路途径激活补体，可产生炎症反应。5、蛋白尿引起小管间质缺氧加重。,美国有一组研究：用血管紧张素转换酶抑制剂（acei）降低蛋白尿后，慢性肾衰恶化速率明显减慢，而且只有acei降低了蛋白尿的病人中才观察到acei有延缓肾病恶化的作用，用其他降压药尿蛋白无减少。给动物低蛋白饮食可明显降低尿蛋白量并避免肾衰的发生,九：瘦素（leptin）,瘦素是1994年发现的一种具有重要生物活性的多肽类激素，它是肥胖基因的蛋白产物。主要功能：调节脂肪代谢、维持机体能量平衡、促进组织创伤修复、血细胞生成及血管形成、影响胰岛细胞分泌功能、使交感神经兴奋及排钠利尿。,人们最早对瘦素产生兴趣是由于它与肥胖有关。肥胖者脂肪分泌瘦素影响摄食行为，使食欲下降，摄入减少，同时使交感神经系统兴奋，活动力增加，机体耗能增加。脂肪量增加时血瘦素水平高，其作用增强，使机体动员脂肪耗能，以维持体重稳定。肾衰患者同肥胖的人一样，血浆水平常常明显高于正常人。,升高的原因：,1、排出障碍（肾脏是清除瘦素的重要器官之一，血中81%leptin经过肾小球滤过，在肾小管重吸收并被降解，它在血中未能检测到）2、炎症。3、高胰岛素血症。4、性别，男女。5、年龄，年龄大的瘦素水平降低。,肾衰时血瘦素升高的意义：,1、导致厌食：厌食是crf早期及突出的症状之一。2、使能量消耗增加。3、导致尿毒症糖耐量异常因素之一。4、促进血细胞形成（rbc）。5、影响应激能力：瘦素可抑制应激状态下，下丘脑垂体肾上腺的分泌功能，影响糖皮质激素水平，使其应激能力下降。6、促增殖及硬化作用：裸鼠注入leptin72小时，肾小球内皮细胞增殖tgfmrna表达增加，若持续应用3周，则tgfmrna持续上升，型胶原mrna及其蛋白水平也增加，尿蛋白增加，肾小球硬化，在体内证实lpetin是一种促肾生长及促增殖因子。,ckd进展机制-矫枉失衡学说,例：gfrpthpth毒性尿p排泄尿p排泄肾性骨病血p血钙血p血钙皮肤神经病变,失衡,矫枉,新的失衡,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,循环肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)通过内分泌途径发挥作用，在高血压发病中具有重要意义器官局部肾素-血管紧张素系统(ras)通过旁分泌途径发挥作用，在器官局部损伤上具有重要意义,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,肾脏具有完整的局部ras系统，包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶（ace）及血管紧张素受体（at1r）,应用acei类药治疗ckd适应证：降低系统高血压减少尿蛋白排出延缓肾损害进展抑制血管紧张素保护肾脏机制：血压依赖性保护机制非血压依赖性保护机制,acei类药物降血压机制,血压依赖性肾脏保护机制,ckd时肾小球入球小动脉常处于扩张状态，系统高血压易传入肾小球内，导致高压力、高灌注、高滤过，促进肾小球硬化发生降低系统高血压即可间接降低球内“三高”，保护肾脏,acei能直接扩张出、入球小动脉扩张出球小动脉扩张入球小动脉降低球内“三高”，从而保护肾脏,非血压依赖性肾脏保护机制,出球小a扩张,出球小动脉,改善肾小球滤过膜选择通透性a能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性acei阻断了a生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白滤过,非血压依赖性肾脏保护机制,a刺激肾小球细胞增加细胞外基质（ecm）产生a刺激纤溶酶原激活剂抑制物(pai）生成纤溶酶原激活剂tpa被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶（mmp）产生减少ecm降解减少acei阻断了a的上述致病作用，故能减少ecm蓄积,非血压依赖性肾脏保护机制,降低肾小球内“三高”间接效应直接效应改善肾小球滤过膜选择通透性减少细胞外基质蓄积,抑制a的肾脏保护作用机制,肾功能的评估,一个理想的肾小球滤过率的内源性指标应有具备以下特性：在体内以恒定的速率产生；可以自由的通过肾小球；不被肾小管重吸收入血；肾小管不分泌该物质；仅通过肾脏排出。,肌酐,1,肌酐是一种理想的滤过指标，其清除率近似等于gfr.2,肌酐的排泄率在不同的个体、不同的时间都是恒定的；3、在不同的实验室，血肌酐的测定是准确的、可以重复的。但实际上，影响肌酐的因素很多。肌酐能够自由的从肾小球滤过，但是它同样可以由近端肾小管分泌。因此尿中肌酐的排泄量是滤过的和分泌的肌酐的总和。因此肌酐清除率过高的估算了gfr.在正常人，这一偏差大约是10%40%，而在ckd的病人，这一偏差更高，且不可预测.,血清肌酐水平能代表肾功能吗?,血清肌酐(mmol/l),年龄,血清肌酐,kampmannjetal.actamedscand1974;196:517-20,gfr更敏感的评估肾功能的指标,估算gfr(ml/min),估算gfr,血清肌酐,血清肌酐(mmol/l),年龄,kampmannjetal.actamedscand1974;196:517-20,gfr的测定99mtc-dtpa肾动态显像法,99mtc-dtpa肾动态显像法测定gfr是目前广泛应用的方法不用收集病人的血、尿标本，且技术简化、省时，能测量患者的分肾功能而被广泛应用于临床目前应用最多的是改良的gates法johns等、itohk等以多血浆法核素的血浆清除率作为参考标准对gates法进行评价总体结论是：该方法与真实gfr（tgfr）存在显著差异。gates法获得的gfr的准确性甚至不如公式法和ccr。,gfr的估算内生肌酐清除率,内生肌酐清除率方法（24h留尿计算法）：1.低蛋白饮食天，禁肉类，少动2.第天晨留尿(24小时)，同步取血、尿测定cr3.计算:尿肌酐浓度(mol/l)24小时尿量(ml)血浆肌酐浓度（mol/l）1440(min),ccr(ml/min）,gfr的估算内生肌酐清除率,优点：价格便宜，操作方便缺点留取尿量不准确肾小管分泌肌酐，ccr往往过高估计gfr的真实值。当gfr在15-25ml/min/1.73m2时，ccr/gfr=1.6：1当gfr100ml/min/1.73m2时ccr/gfr=1.15：1giovannettis,barsottig:indefenseofcreatinineclearance.nephron59:11-14,1991,gfr的估算内生肌酐清除率,其准确性并不优于公式法临床不再常规推荐使用24小时尿标本法测定肌酐清除率，作为估计肾功能水平的方法。（lesleya.stevens,m.detc.assessingkidneyfunctionmeasuredandestimatedgfr.nengljmed2006;354:2473-2483.）下列情况下可考虑应用：特殊饮食(素食者饮食、肌酸补充)异常肌肉容量(截肢术后、营养不良、肌肉萎缩)接受透析的病人,mdrd公式,gfr(ml/min/1.73m2)=170（scr)0.999（年龄）-0.176（sun）-0.170（白蛋白）+0.318（0.762女性）（1.180黑人）levey,1999n=1070,558验证,血肌酐倒数公式,ccr(ml/min)=100/scr,肾脏病病人生存质量指导（k/doqi）推荐使用肾小球滤过率（gfr）判断肾功能,cockcroft-gault公式gfr（ml/min/1.73m2）=0.84ccr1.73/体表面积(m2)ccr代表从cockcroft-gault公式计算出来的肌酐清除率成年人的体表面积平均在1.73m2左右，也就是说，gfr=0.84ccr,k/doqiclinicalpracticeguidelinesonhypertensionandantihypertensionagentsinchronickidneydisease.amjkidneydis，2004.史浩等,中国实用内科杂志2006年5月第26卷第9期：665-9.,按照上述方法计算的中老年人gfr*,gfr6089轻度下降gfr30-59中度下降根据k/doqi的定义，gfr25年,50%,5-10年,微量白蛋白尿是dn最早且可逆性标志,早期诊断指标,微量白蛋白尿的诊断24huaer是金指标，随机尿应作白蛋白/肌酐比值(acr)acr意义相当于uaer，敏感性90，特异性84，阈值：男性25mg/mmol；女性35mg/mmol.晨尿(6ml)白蛋白20mg/l,或晨尿白蛋白/肌酐25mg/mmolcr,进一步测24h尿白蛋白排泄率(uaer)排出量有变异，应在16月内收集3次24h尿，若二次或3次平均值为30300mg/日可诊断影响因素：酮症、原发性高血压、血糖控制差、心衰泌尿系统感染、其他肾病尿白蛋白/肌酐比(acr)：1025mg/mmol,2007nationalkidneyfoundation,inc.,最初的筛查开始于：1型糖尿病诊断后5年(a级证据)；2型糖尿病诊断确立后(b级证据)。筛查内容：测尿白蛋白/肌酐(acr)比值(b级证据)；测血清肌酐比值估计肾小球滤过率(gfr)(b级证据)。,糖尿病患者应每年筛查dn,蛋白尿,蛋白尿促进肾病进展伴蛋白尿者心血管病的死亡率增加40倍控制蛋白尿的阈值为0.6g/24h降蛋白尿越快越好1型dm出现蛋白尿，45在55岁前死于尿毒症,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,type2,type1,ritze,etal.nejm1999,341:1127,糖尿病病程与蛋白尿患病率,蛋白尿对dngfr的影响,dn尿白蛋白和肾小球滤过率改变,月,蛋白尿翻倍,esrd危险性随之翻倍,atikinsrc,etal.amjkidneydis.2005;45(2):281-7,肾脏损害比例,type2,type1,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,ritze,etal.nejm1999,341:1127,蛋白尿病程与肾衰患病率,i型(n=16)ii型(n=16),biesenbachetal.;nephroldialtransplant(9),1994.,糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿500mg/24小时和平均scr为1.0mg/dl,白蛋白尿是2型糖尿病死亡的危险因子,schmitza,vaethm.diabmed1988;5:126-134.,糖尿病肾脏病变检测方法,尿白蛋白测定肾小球滤过率测定(计算，egfr),99mtc-dtpa清除率测定的gfrgfr的公式计算法,nkf对慢性肾病肾功能分级的定义正常或升高sgfr90轻度下降60sgfr90中度下降30sgfr60重度下降sgfr30其中sgfr60（中、重度下降）定义为“肾功能不全”,*amjkidneydis,2002,(2suppl1)39:s1-s266.,早期诊断指标,血肌肝清除率(ml/min)=(140-年龄)x体重(kg)72x血肌酐(mg/dl)为常数，男=1.23女=1.05,或=(140-年龄)x体重(kg)xu血肌酐(mol/l),早期诊断指标,尿n乙酰d氨基葡萄糖苷酶(nag)增高，可先于尿白蛋白排泄率增高;尿转铁蛋白(trf):其分子量与白蛋白相似，但trf所带负电荷明显比白蛋白少，当肾小球滤过膜负电荷减少而裂孔尚无增大时，trf可以从肾小球滤过，trf可作为早期诊断指标比微量白蛋白更敏感;尿内皮素1(et1)升高可反映早期肾小管损伤，血et1升高反映早期肾小球的病变。,尿内皮素1(et1)升高可反映早期肾小管损伤，血et1升高反映早期肾小球的病变。a1-mgigghp蛋白,dn鉴别诊断,dn合并肾脏病变，可能是dn或ndrd,ndrd平均2030（t1dm5；t2dm30）20%糖尿病20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理类型，在欧洲以mn常见，在亚洲以系膜增殖性肾炎和iga肾病常见；继发性肾病，如ln、hbp、hspn、ra（淀粉样肾病）等也可见。,dn鉴别诊断,肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色呈红绿色膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细胞插入呈双轨样改变肥胖相关性肾病:无结节性病变轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆免疫球蛋白,2型糖尿病肾活检指征,病史小于5年无视网膜或周围神经病变,2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变,糖尿病肾病69%非糖尿病肾病（肾炎）13%肾小球正常18%从人口统计学、临床和实验资料无法区分,93例肾活检结果（ki，2000，58：1919）,饮食治疗-限制蛋白质摄入量,益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢gfr下降，延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者：1.01.2g/kgday早期dn患者：0.81.0g/kgday临床dn患者：0.60.8g/kgdaydn尿毒症者：0.6g/kgday蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占50%,慢性肾脏疾病造成肾功能受损,肾脏无法排泄出所有源于蛋白质的毒素,毒素在体内蓄积,导致自体中毒(尿毒症/代谢性酸中毒),高蛋白加速肾脏损害,使肾功能损伤更加严重,恶性循环,慢性肾脏病的营养治疗方案（2005年专家共识）,高血压与肾病,高血压是我国常见病和多发病，高血压患病率在全球范围内呈上升趋势。在世界范围内2000年约26.4%的成年人患有高血压，其中男性患病率为26.6%，女性患病率为26.1%，预计2025年总患病率将达至29.2%。,我国曾于1959年、1979年和1991年先后开展3次全国高血压流行病学调查，15岁及以上成年人群高血压患病率分别为：,5.1%,7.73%,17.58%,流行病学调查,1959,1979,1991,高血压在全球范围内已经成为重要的死亡危险因素之一，据估计至少25%成年人的死亡与高血压相关。血压每升高20/10mmhg，可导致心血管疾病的发生率倍增。2010年调查显示，中国高血压具有低知晓率（48.4%），低治疗率（38.5%），低控制率（9.5%）的特点。,随着原发性高血压发病率的明显上升，高血压致终末期肾脏病（esrd）的发病率不断增加。我国1999年透析患者中高血压肾硬化症占9.6%。肾脏是高血压靶器官，长期血压控制不佳易使肾脏向esrd发展，2011年上海透析登记报道中高血压肾硬化占新增esrd患者的13.39%，占年末esrd患者14.57%，高血压是我国导致esrd第三位原因。根据usrds2010年统计由高血压致esrd较2000年上升了8.1%，高达99.1pmp。高血压是美国esrd的第二位病因。,高血压诊断参照jnc7诊断标准。高血压的“新定义”为多种病因引起的持续进展的综合征，并不局限于诊断血压的升高，更强调靶器官的损伤的重要性。血压测量方式有诊所血压、动态血压、家庭自测血压，其中动态血压客观反应实际血压水平、血压变异及昼夜节律，其与靶器官损害及预后密切相关。诊断高血压时需要排除白大衣高血压。清晨高血压显著增加心脑血管时间风险。血压变异性（bpv）表示一定时间内血压波动的程度，是血压最基本的生理特性，可分为收缩压变异性、舒张压变异性及平均血压变异性。,2010年ascot-bpla研究确定了血压变异性与靶器官损害的关系。血压异常变异引起靶器官损害可能的机制是直接损害血管内皮细胞、raas的激活，炎症反应的启动，加速靶器官功能细胞的凋亡。随着血压变异性的增加，卒中的风险也随之增大。bpv与尿微白蛋白的分泌呈正相关，此外，bpv增加可造成肾脏的病理改变。,jnc6:成年人血压分类,注：若收缩压和舒张压落在不同的等级中，则定义在较高的一级中。,1997年,jnc7：血压分类法,chobanianav,etal.jama2003,289:2560-2572,2003年,2005年修订版,中国高血压防治指南,2005年,esc/esh指南：高血压治疗目标,首要治疗目标是长期最大限度降低总心血管病危险要求控制血压和所有可逆转的危险因素一般患者血压降到140/90mmhg；能耐受者降到更低糖尿病和其他高危患者（脑卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿）：130/80mmhg应该在发生显著心血管损害之前就开始降压治疗,manciag,etal.jhypertens2007,25:1105-1187,2005年,高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素,血压升高,肾动脉痉挛，血流量降低,肾小动脉硬化，表现为轻中度肾缺血,缺血直接导致肾小球和肾小管功能的损害，最终出现肾功能衰竭,缺血激活局部ras，引起肾单位内高灌注，导致肾小球系膜细胞增殖，纤连蛋白(fn)，层连蛋白(ln)等合成，使细胞外基质增加,肾脏疾病,付治卿,等.临床荟萃.2004:19(8):469-471.bakrisgl,etal.clinjamsocnephrol4:517519,2009.,因此，降压治疗成为处理各种形式的慢性肾脏疾病的最重要的干预措施,随着血压的升高，ckd风险显著提高,sbp每提高10mghg，终末期肾病的风险提高29%(男)和34%(女)(p20mmhg,开始acei或arb+噻嗪类利尿剂,若血压仍未达标(130/80mmhg),recheckbpwithin2-3wks,加用长效噻嗪类利尿剂,若血压仍未达标(130/80mmhg),recheckbpwithin2-3wks,如用ccb,加用其他类型ccbor如用-blockerused,加用ccb,recheckbpwithin4wks,加用扩血管药或转诊临床高血压专家,若血压仍未达标(130/80mmhg),心、脑、肾、血管,肾素血管紧张素系统（ras）,循环ras,局部ras,血管紧张素受体at1,at2,组织修复结构重塑,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,组织肾素,组织ace,肾素,ace,血压调节,特一脏器为了适应环境改变（例如压力、代谢、功能）而进行结构和功能的适应性改变。,心脏：心肌肥大、凋亡，间质纤维化，心率紊乱血管：硬化肾脏：肾小球硬化、肾小管间质纤维化,脏器结构重塑,心、肾、血管事件是脏器结构重塑的结果，局部ras起非常重要的作用,肾素血管紧张素系统的作用,血管收缩（no,ica2+,超氧化物）和bp炎症（nf-b）细胞生长和增殖抗尿钠排泄致动脉粥样硬化性肾血流量心肌收缩性心律失常pai-1内皮素释放交感神经活性,胎儿组织发生血管舒张（缓激肽和no）和bp炎症（nf-b）抑制生长（vsmc，内皮细胞，心肌细胞，心脏成纤维细胞）改善心脏功能，减少变时作用血管细胞分化细胞外基质组成凋亡,at1r,at2r,良、恶性肾小动脉硬化症,无论原发或继发性高血压，肾小血管持续暴露于较高的囊内压最终导致肾血管的透明样变乃至硬化，引起以肾小动脉硬化为主要病变的肾功能衰竭。肾血管硬化分为“良性“和”恶性“肾小动脉硬化。良性肾小动脉硬化，发生于长期高血压的患者（血压150/90mmhg），但未达到恶性的程度，一般以高龄患者多见，体检时偶然发现或伴有非特异性全身症状（头痛、乏力、心动过速）。在80岁以上的患者肾活检病理中高血压性肾小动脉硬化占7.1%。,恶性高血压常发生于（舒张压常130mmhg），起始症状多位神经系统改变（头晕、头痛、视盘水肿、眼底出血、视力障碍、惊厥、抽搐等）。随后出现心力衰竭和（或）肾功能衰竭，恶性高血压更易合并其他器官损害。ras激活参与形成高血压肾损害，tgf-在a导致的促生长和促纤维化作用中亦起着关键作用,增高a可刺激内皮细胞生成et-1增加。同时et-1还可与其他生长因子，如表皮生长因子、血小板源性生长因子及tgf-协同作用，加速肾脏硬化进程。,良性肾小动脉硬化的临床表现以肾小管功能损害较早出现，夜尿增多、尿浓缩功能减退、蛋白尿。眼底的检查非常重要，视网膜动脉硬化一般与肾小动脉硬化程度平行，可大致反应肾小动脉情况。其他靶器官损害，如高血压性左心室肥厚，脑血管意外等。恶性肾小动脉硬化的首先表现为蛋白尿，严重时呈肾病综合症变现。20%呈无痛性肉眼血尿，50%镜下血尿，有红细胞管型，75%有白细胞尿，肾脏大小一般正常或轻度缩小，即使终末期亦只是轻度缩小。,微量蛋白尿是高血压肾损害的早期诊断指标，其标志全身血管内皮细胞损伤。未充分控制和新近发生严重高血压的原发性高血压患者，尿微量白蛋白排出增加，待血压控制以后尿蛋白排出减少。高血压损害多伴有高血压性左心室肥厚。在治疗方面，需联合降压药物。acei和arb仍是降血压首选