血液净化疗法进展及钙磷代谢(2015-12博士研究生课)-(1)

1,暨南大学附属第一医院肾内科尹良红,血液净化疗法进展及慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD),2,血液净化方法进展及在临床的应用高通量血液透析慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）的治疗策略,3,3,1913年美国人JohnJacobAbel用火棉胶制成管子，浸在生理盐水中，作动物试验，因无抗凝剂而失败1928年德国人GeorgeHaas用肝素抗凝，用上述方法为4例病人作了30-60分钟的“透析”治疗,（一）血液透析发展简史,19世纪中叶，苏格兰化学家ThomasGraham发现晶体和尿素隔着半透膜在水中可从胶体中析出，创造了“透析”（dialysis）这个名词。他的弥散与渗透理论已成为血液透析的理论基础,一、概述,4,4,30年代晚期，荷兰人JohnKolff创建了旋鼓式人工肾，被誉为人工肾之父血透发展史上的一个里程碑1947年出现蟠管型和平行型透析器1960年挪威人FrederikKiil铜仿膜透析器，第一透析病人存活了11年，创建了动静脉外瘘。,（一）血液透析发展简史,一、概述,5,5,*1963年产生中央水处理系统*1964年出现家庭血液透析*1965年空心纤维透析器问世*1966年创建动静脉内瘘*80年代碳酸氢盐透机代替醋酸盐透析机*现在有多种血管通路方式,（一）血液透析发展简史,一、概述,6,6,人工肾（透析器）,人工肾机（血液透析机）,人工肾脏从实验向临床转型,（一）血液透析发展简史,一、概述,7,20世纪60年代血液透析的目标是使患者存活下来70年代的目标是改进透析技术，减少并发症80年代的目标是个体化和充分透析，不断改进透析新技术；配合药物治疗，不断提高透析质量和生存质量；90年代的目标是从分子生物学方面进行研究，改进透析膜的生物相容性及采取各种符合机体生理状态的先进的透析技术。,林善锬：当代肾脏病学（2001）,（一）血液透析发展简史,一、概述,8,8,间断性血液净化疗法：血液透析（HD）血液滤过（HF）血液透析滤过（HDF）血液灌流（HP）血浆置换（PE）、血脂分离持续性血液净化疗法(CRRT)：连续性靜（动）靜脉血液滤过（A）连续性靜（动）靜脉血液透析（A）连续性靜（动）靜脉血液透析滤过(（A）)缓慢连续性超滤（）连续性高通量透析（）连续性高容量血液滤过（）连续性血浆滤过吸附（）,血液净化方法的选择,一、概述,9,9,血液净化方法的选择,间断性血液净化疗法：血液透析（HD）:杂和型血液透析、血液透析+血液灌流序贯治疗血液滤过（HF）:单纯床边血液滤过血液透析滤过（HDF）：HDF+血液灌流序贯治疗血液灌流（HP）：免疫吸附血浆置换（PE）、血脂分离：双重血浆滤过、HD+HP+PE持续性血液净化疗法(CRRT)：CRRT+HP+PE、人工肝支持系统连续性靜（动）靜脉血液滤过（A）连续性靜（动）靜脉血液透析（A）连续性靜（动）靜脉血液透析滤过(（A）)缓慢连续性超滤（）连续性高通量透析（）连续性高容量血液滤过（）连续性血浆滤过吸附（）,一、概述,10,10,临床应用,肾脏领域肾外领域,存在交叉,11,11,二、透析技术的发展,1、血液透析装置血液透析装置包括三部分：*透析器*血路控制系统*水路控制系统,12,12,1、血液透析装置血液透析装置包括三部分：*透析器*血路控制系统*水路控制系统,二、透析技术的发展,血液透析器半透膜：孔径较小，能清除小分子毒素,13,13,2、血液滤过装置血液滤过装置包括三部分：*血液滤过器*血路控制系统*置换液控制系统,血液滤过器：孔径较透析器大，能清除大中分子毒素,二、透析技术的发展,CRRT,持续24小时,14,14,3、单纯血浆交换PE首先于1914Abel提出，将人体血浆分离出，再将血细胞和相应置换液混合后输回体内。,血浆滤过器：孔径较透析器更大，大于血液滤过器，能清除血液中的变异的蛋白、抗原抗体复合物等。,二、透析技术的发展,血浆置换量：3000ML,15,4、二重膜滤过法：DFPP,冷却过滤盐析法特异吸附非特异吸附,新鲜血浆：冷冻、非冷冻血浆成分：白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子代用血浆：Dextran、其他：淀粉类,二、透析技术的发展,16,16,生物亲和型物理化学亲和型,5、免疫吸附（Immunoadsorption),二、透析技术的发展,17,生物亲和型,5、免疫吸附（Immunoadsorption),二、透析技术的发展,17,DNA抗DNA抗体*血型物质抗血型物质抗体*抗原胰岛素抗胰岛素抗体抗原抗体结合凝血因子VIII抗因子VIII抗体*抗LDL抗体LDL*抗甲胎蛋白抗体甲胎蛋白抗体抗HBs抗体HBs抗IgE抗体IgE补体结合C1qICFC结合蛋白AIC、IgG*已用于临床,18,18,物理化学亲和型,5、免疫吸附（Immunoadsorption),二、透析技术的发展,18,抗乙酰胆碱受体之抗体*色氨酸IC、类风湿因子*疏水结合抗DNA抗体*苯丙氨酸抗MBP抗体多聚阴离子LDL*静电结合聚赖氨酸T4噬菌体DNA甲基化白蛋白DNA*已用于临床,19,19,免疫吸附疗法治疗的优点：,自身的血浆被回输，无需替代液防止传染性疾病（病毒性肝炎，AIDS等）吸附具有选择性或特异性，血浆成分包括凝血因子等仅轻微下降不影响药物治疗价格合理？,体外清除抗原、自身抗体、及抗原抗体复合物,5、免疫吸附（Immunoadsorption),二、透析技术的发展,20,20,急进性肾炎狼疮性肾炎多发性骨髓瘤肾病重症肌无力急性脱髓鞘多神经病（格林巴利综合征）自身免疫性溶血性贫血、冷球蛋白血症族性高胆固醇血症甲状腺危象高粘综合症DIC脓毒血症肾移植前、移植后急慢排异、移植后复发肾炎黄色肝萎缩、急性肝功能衰竭自身免疫性血小板减少性紫癜溶血性尿毒症综合征脑神经细胞脱髓鞘病变,（6）单纯血浆置换和双重血浆滤过在临床的应用,三、特殊血液净化方法在临床应用,单纯血浆置换,21,21,急进性肾炎狼疮性肾炎多发性骨髓瘤肾病重症肌无力急性脱髓鞘多神经病（格林巴利综合征）自身免疫性溶血性贫血、冷球蛋白血症族性高胆固醇血症甲状腺危象自身免疫性血小板减少性紫癜高粘综合症DIC脓毒血症肾移植前、移植后急慢排异、移植后复发肾炎黄色肝萎缩、急性肝功能衰竭溶血性尿毒症综合征脑神经细胞脱髓鞘病变,（6）单纯血浆置换和双重血浆滤过在临床的应用,三、特殊血液净化方法在临床应用,单纯血浆置换,急进性肾炎狼疮性肾炎*多发性骨髓瘤肾病重症肌无力急性脱髓鞘多神经病（格林巴利综合征）自身免疫性溶血性贫血、冷球蛋白血症族性高胆固醇血症*甲状腺危象,双重血浆滤过,22,22,1、长时间透析(longsessionofdialysis)1968-1996,在法国Tassin透析治疗876人,115人已经透析15年,其中14人25年,透析时间8h3/wk，透析液流量500mL/min，血流量220mL/min。这组患者的最大的特点是高透析剂量，平均Kt/V1.850.41,中分子清除指数(DI)1.510.45;2、每天透析(Dailydialysis)Kjellstand报道,19671998年全世界接受每天透析患者有170例，有的患者存活已15年，生活质量满意。每周透析6或7天，每次90120分钟，用高血流量和透析液流量。3、夜间透析(Nocturnalhemodialysis)Pierratos等连续观察3年夜间透析患者，每周作透析67个夜晚，每次在家睡眠中做810小时，使用小面积透析器，透析液流量100mL/min，血流量200300mL/min，肝素抗凝(平均1100300)U/h。平均每小时超率400mL，一夜排除液体4L。,王质刚:血液净化技术的进展,透析与人工器官1999.9,三、特殊血液净化方法在临床应用,（一）杂和型血液透析,23,23,4、高流量透析（highfluxdialysis,HFD）HFD使用高渗透性、生物相容性好的透析器，超滤系数（UFR）每小时2040ml/0.133kPa，血流量300ml/min，透析液流量8001000ml/min。每周透析3次，每次3-4小时。用血滤器（如F60）作普通透析（CHD），用容控除水人工肾机，每周3次，每次4小时，明显提高透析效果。5、血液透析滤过（hemodiafiltration,HDF）HDF具有CHD小分子清除率高和血液滤过（HF）中分子清除率高的综合优点，可以节省治疗时间25%。HDF使用血滤器，容控代人工肾机，QB300ml/min，QD=500ml/min，置换液交换量10L，每周治疗3次，每次3-4小时。,王质刚:血液净化技术的进展,透析与人工器官1999.9,二、特殊血液净化方法在临床应用,（一）杂和型血液透析,24,24,6、高张血液透析滤过(Hypertomichemodiafiltration,HHDF)；HHDF条件为QD=500ml/min，置换液交换量10L，透析液钠135mmol/L，置换液钠180220mmol/L，每周治疗9小时（33次/周）。Basile等报道，用HHDF治疗12例慢性肾衰患者，临床及生化指标与CHD无差异，患者有较好的耐受性。7、高流量血液透析滤过（highfluxhemodiafiltration,HFHDF）Albertin报道，HFHD用容控人工肾机，滤过器面积1.252.1m2，QB=63014ml/min，QD=100813ml/min，超滤率14618ml/min。透析液钠140mmol/L，置换液交换量10L，治疗时间2小时，每周3次。作者临床应用证明，HFHDF对中分子清除率几乎相当于CHD的3倍，对超滤也有良好的耐受性。,王质刚:血液净化技术的进展,透析与人工器官1999.9,二、特殊血液净化方法在临床应用,（一）杂和型血液透析,25,25,1999年ThomasDepner提出了延长的每日透析（EDD），每周透析6天，每日透析8小时持续低效每日透析或缓慢低效每日透析（SLED）。每日透析12h,8、延长的每日透析:,二、特殊血液净化方法在临床应用,（一）杂和型血液透析,26,26,1980年，Paganini提出SCUF目前临床主要用于水肿、难治性心衰、特别是心脏直视手术、创伤或大手术复苏后伴有细胞外液容量负荷者。,二、特殊血液净化方法在临床应用,（三）单纯床边血液滤过,27,27,二、特殊血液净化方法在临床应用,（四）血液灌流,（1）血液灌流,常用的吸附剂活性炭和树脂,1005000分子量疏水结合中分子物质、芳香族氨基酸药物：农药、抗心律失常、安眠药等,28,28,高血钾伴心电图变化尿毒性脑病变严重高尿酸血症先天性代谢异常误食毒性物质,无尿期(oliguria)超过48小时。身体体液过多。严重中枢神经症状。充血性心脏衰竭。高氮血症(BUN150mg/dl)严重代谢性酸血症。,（二）小儿及孕妇血液透析：,二、特殊血液净化方法在临床应用,29,29,尿毒症症状：食欲不振，容易倦怠，高血压，肾性骨病变等。CCr10mg/dl(较大小孩);Cr5mg/dl(4岁)。Hb6g/dl。HCO310mg/dl。,二、特殊血液净化方法在临床应用,（二）小儿及孕妇血液透析：,30,30,常用血管通路：永久性：桡动脉至头静脉适合较大儿童。臂动脉至头静脉。股动脉至大隐静脉。Hickmancatheter至右心房。暂时性：经皮锁骨下静脉导管。股静脉双腔导管。新生儿脐静脉。,二、特殊血液净化方法在临床应用,（二）小儿及孕妇血液透析：,31,31,小儿童血液透析之透析器容量：体外循环血量：40kg),二、特殊血液净化方法在临床应用,（二）小儿及孕妇血液透析：,32,32,二、特殊血液净化方法在临床应用,（二）小儿及孕妇血液透析：,33,33,1960年Scribner等首次提出CRRT1977KramerCAVH开始应用于临床治疗一例对利尿剂抵抗的水肿患者，后相继应用于尿毒症患者和ARF患者,二、特殊血液净化方法在临床应用,（六）持续性血液净化（CRRT）,34,34,1960年Scribner等首次提出CRRT1977KramerCAVH开始应用于临床治疗一例对利尿剂抵抗的水肿患者，后相继应用于尿毒症患者和ARF患者,二、特殊血液净化方法在临床应用,（六）持续性血液净化（CRRT）,由于CRRT溶质清除率高，血流动力学稳定，能清除大量炎症介质，目前广泛地应用于急性肾功能衰竭、感染性休克、全身炎症反应综合征(SIRS)及多器官功能衰竭(MODS)的治疗。CRRT已演变成SIRS等危重病的重要抢救措施。,35,35,三、特殊血液净化方法在临床应用,（一）CRRT,CRRT中连续性的定义,连续性：每日治疗24h或旨在每日应用24hCRRT-床边治疗,36,36,王质刚:血液净化技术的进展,透析与人工器官1999.9,三、特殊血液净化方法在临床应用,（一）CRRT,2、对CRRT治疗作用的重新认识,强大的净化效应（传统）调节内环境平衡（现代）细胞保护作用（最新）,37,37,三、特殊血液净化方法在临床应用,（一）CRRT,Getting回顾性分析100例成人创伤后ARF早期透析（BUN60mg/dl）者，BUN64.528.3mg/dl，存活率20.3，P0.041（IntensiveCareMed1999，25：805）,38,38,三、特殊血液净化方法在临床应用,（一）CRRT,3、开始CRRT的时机,Ronco在比较3种CVVH剂量的报告中也发现，CRRT开始时的BUN水平低者存活率高，CRRT开始时的BUN水平高者死亡率高；（Lancet2000，356：2630）,39,39,三、特殊血液净化方法在临床应用,（一）CRRT,3、开始CRRT的时机,Durmaz报告44例CABG病人，随机分组。20例病人术后Scr升高大于基础值10即开始CRRT治疗：23例Scr升高大于基础值50或尿量70死亡率34%,6、血磷、血钙浓度的关系（钙磷乘积）：,64,二、甲状旁腺素(PTH),65,1、PTH生理作用,对骨的作用：促进溶骨,升高血钙对肾的作用：排磷保钙对小肠的作用：促进小肠对钙磷的重吸收,66,三、高血磷、低血钙及高PTH对CRF患者的危害,高血磷,刺激,甲状旁腺激素分泌,甲状旁腺细胞增生,SHPT（甲旁亢）,骨破坏，肾性骨病贫血神经系统损害严重皮肤搔痒心血管损害,低血钙,67,肾功能不全,活性维生素D3纠正SHPT的机制,BroS,etal.AmJKidneyDis.1997;30:606-612.HolickMF.In:AvioliL,KraneS,eds.MetabolicBoneDiseaseandClinicallyRelatedDisorders.3rded.SanDiego,Calif:AcademicPress;1998:123-164.,1,2,1.间接作用指：通过促进肠道吸收钙纠正低钙血症;2.直接作用指:减少甲状旁腺激素的分泌。,SHPT的病理生理学,SHPT患病率随着GFR的降低而不断上升,LevinA.etal.CJAN,4:1508-1514,2009,腺体体积和结节性Glandvolumeandnodularity,慢性肾病进展CKDprogression,弥散性增生Diffusehyperplasia,单结节增生Singlenodule,结节性增生Nodular,早期结节性Earlynodularity,正常Normal,分泌细胞Secretorycells,1.RodriguezM,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253F264.UltrasoundphotographsreproducedwithpermissionfromScientificWorldJournal.2.PavlovicD,etal.SciWorldJ.2006;6:1599-1608.Copyright2006.,SHPT导致甲状旁腺增生,3至4期Stage316(6):1788-93,*,#,*P0.05#P55,78,无动力型骨病,定义：一大类见于慢性肾功能不全患者的骨的组织病理损伤，组织病理学特征是：*骨细胞活力的全面下降。*成骨细胞和破骨细胞的数目均有下降。*成骨细胞合成胶原的速率*骨胶原矿化均较低。与骨软化不同：*骨软化，骨矿化落后于胶原合成。*无动力性骨病，骨矿化与成骨细胞合成胶原保持同步，骨基质层的宽度正常或减小。,79,无动力性肾性骨病的发病,在近10年无动力性肾性骨病从低发病率到成为肾性骨病的主要类型发生与这一时期大量使用骨化三醇和含钙磷结合剂的时间一致,80,无动力性肾性骨病的发病,超过40的血透患者和50的腹透患者有骨活检证据表明存在无动力性肾性骨病儿童和青少年终末期肾病患者中，这种损害则较为少见，约占透析患者的15到20铝相关骨病的发病率有了普遍下降，无动力性骨病却成为肾性骨病的一种更常见的形式,81,无动力型骨病的病因,82,无动力型骨病的临床特征,肌肉疼痛及肌无力骨痛和/或关节僵硬血清钙水平较高血浆PTH水平仅轻度升高，甚至可以下降至正常人群范围,83,无动力型骨病的后果,脊椎骨折发病率较高儿童患者，身高发育减小、生长迟缓加重软组织和血管钙化,继发性甲旁亢治疗,控制高血磷维持正常钙水平合理使用维生素D拟钙剂的应用甲状旁腺切除术,85,活性维生素D及其类似物治疗,血iPTH,达标,血磷,定期复查,是,停用钙剂和/或维生素D及其类似物,低,超标,iPTH控制流程图,iPTH,血磷控制流程,超标,钙剂和/或维生素D及其类似物和/或拟钙剂,iPTH,定期复查,达标,超标,达标,达标,血钙控制流程详见附录1,甲状旁腺切除术,超标,86,2、美国NKF-K/DOQI要求,血磷控制目标慢性肾脏病3-4期：2.7-4.6mg/dL慢性肾脏病5期：3.5-5.5mg/dL血钙控制目标慢性肾脏病3-4期：正常慢性肾脏病5期：低限正常范围内(8.4-9.5mg/dL)钙磷乘积目标10.2mg/dl（2.62mmol/L）时需治疗减少钙盐摄入减少与停用含钙制剂减少与停用活性VitD制剂使用低钙透析液（1.25mmol/L）,92,CKD3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期70pg/ml，4期110pg/ml，5期300pg/ml）1,25-(OH)2D3治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使CaP150-200pgm1)血P正常上限10-20倍(500-1000pgm1)，2-4g/次iPTH正常上限20倍(1000pgm1)，4-6g/次,95,口服冲击疗法,监测:冲击治疗期间，每月复查血钙、磷及iPTH如果iPTH水平没有明显下降，则每周1,25(OH)2D3的剂量增加50一旦iPTH降到200pgm1,1,25(OH)2D3的剂量减少1/2至1/4，并根据iPTH水平，不断逐渐调整1,25(OH)2D3剂量。最终选择最小的1,25(OH)2D3剂量间断或持续给药，维持iPTH200pgm1当iPTH200pgm1并且维持在一稳定水平后，每3个月复查血钙、磷及iPTH,96,4.51,25(OH)2D3应用时常见的副作用及其对策,常见副作用：高钙血症及转移性钙化iPTH过度抑制，可能导致无力型骨病发生增多,97,应用维生素D时的禁忌症及注意事项,相对禁忌症：高钙血症，血钙2.6mmol/L高钙磷乘积：70iPTH水平低下注意事项服用方法：临睡前空腹服用，隔天服用；避免与钙剂一起服用；,98,使用1,25(OH)2D3的指征,甲旁亢iPTH(pg/ml)正常值上限的倍数治疗选择极轻度120010倍药物治疗往往无效,99,1,25(OH)2D3使用的方法,1.常规口服疗法：0.250.5g/d2.口服冲击疗法：24g/次，2/w3.静脉注射疗法：轻中度0.51.0g/dialysis中重度24g/dialysis,100,1,25(OH)2D3冲击治疗的注意事项,1.高钙血症低钙透析液(2.53.0mEg/L)2.高磷血症使用磷结合剂,101,4.6其它活性维生素D制剂,1羟维生素D3亦可用于慢性肾衰竭并发的继发性甲状旁腺功能亢进的治疗，所不同的是，它需经肝脏25-羟化酶的作用转化为1,25(OH)2D3才能发挥作用,生物利用度约为1,25(OH)2D3的40%，因此所需治疗剂量一般比1,25(OH)2D3增加50-75%,102,4、调控PTH的措施,VitD及其衍生物：常规疗法，冲击疗法降磷治疗：食物控制透析含钙磷结合剂含铝磷结合剂不含钙含铝磷结合剂：镧剂，镁剂，Renagel钙受体刺激剂手术,103,治疗慢性肾衰甲旁亢的几种药物,药名化学性质作用与用途RenalGel阳离子多聚体通过离子交换和氢键结合磷用于铝中毒，含钙磷结合剂引起的高血钙和便秘等Paricalcitol19nor1,25-(OH)2D2作用与钙三醇相似，但不上调VDR，不引起高钙和高磷血症NPSR-568钙受体的激动剂间歇性抑制PTH释放，刺激降钙素释放，