预防传染病知识讲座-药动学

常德高职院医学系,护理药理学,授课人方芳,第一章总论,第三节药物代谢动力学,主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。,本章主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。,药物体内的四个基本过程：吸收(Absorption)分布(Distribution)代谢(Metabolism)排泄(Excretion),药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、排泄的过程。,一、药物分子的跨膜转运DrugTransport,跨膜转运,生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。由于生物膜的脂质性的特点，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。,药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：被动转运和主动转运,1简单扩散(Simplediffusion,Passivediffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过,特点：转运速度与药物脂溶度成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关,2.滤过（Filtration）,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,10,3主动转运(Activetransport),特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,4易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion),特点：需特异性载体顺浓度梯度，不耗能,二、药物的体内过程,（一）药物的吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环1、吸收部位及特点(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位主要在小肠原因：停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小首关消除现象,（3）舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。,（2）直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。,因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。,(4)静脉注射给药直接将药物注入血管(5)肌肉注射和皮下注射,(6)呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80m2)(7)经皮给药(Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。如：硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油等。,2、影响药物吸收的因素：（1）药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。,（2）药物剂型：如水剂、注射剂就较油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂。（3）药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性等。,（4）首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,门静脉,首过消除(Firstpasseliminaiton),（6）其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。,（5）吸收环境(胃肠方面)：蠕动功能；吸收表面积、血流量、病理状态等。,（二）药物的分布,药物从血液循环跨膜转运到细胞间液及细胞内液的过程。,影响分布的因素,1、体液的pH和药物理化性质,2、与血浆蛋白结合,特点：差异性。暂时失活和暂时贮存血液中可逆性。饱和性及竞争性。,3、体内特殊屏障血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过。,胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障,4、其他因素(1)组织器官的血流量吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。(2)药物与组织的亲和力,（三）药物的代谢（生物转化）Metabolism,Biotransformation）,定义：药物在体内发生的化学结构的改变部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应,代谢的酶系统,药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE,2、肝药酶（非专一性酶）药酶诱导剂抑制剂是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）、选择性低、易受药物等外界环境影响,途径肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,（四）药物的排泄(Excretion)：,酸性碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿1ml/min,肾小球滤过率(GFR)125ml/min,血浆流量650ml/min,滤过主动分泌重吸收,Liver,胆汁排泄(biliaryexcretion)肝肠循环(Enterohepaticrecycling)某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收。,（一）药量-时间关系：血药浓度随时间变化的过程。时间-药物浓度曲线：以时间作用横坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反映血药浓度随时间动态变化的曲线。,三、血药浓度变化的时间过程,血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图,一次给药的药时曲线,(二）房室模型,一级消除动力学(恒比消除)：特点:药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物等比消除。零级消除动力学(恒量消除)：特点:药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。血浆药物的T1/2随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。,（三）动力学过程,药物,0级动力学消除,一级动力学消除,药物浓度高，药酶被饱和,药物浓度低，药酶未饱和,药物浓度低，药酶未饱和,消除5单位/h,消除2.5单位/h,消除1.25单位/h,消除2.5单位/h,消除2.5单位/h,消除2.5单位/h,（一）半衰期(half-lifetime,T1/2)：血浆药物浓度降低一半所需时间。,四、药动学基本参数及概念,一次给药,多次给药,稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围,时间（半衰期）,血药浓度,稳态约经4-5个半衰期达到时间与剂量无关,（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；,（二）表观分布容积（Vd）药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（A）在理论上应占有的液体容积，即Vd=A（mg）/C（mg/L）,意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。,（三）清除率（clearance，CL）CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除，其单位为ml/min。CL仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。CL=VdK（消除速率常数）,意义：CL小，首关消除少，F大；CL大，首关消除多，F小。,（四）生物利用度（F）是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。F=A/D100%A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。,影响药物作用的因素：一.机体方面的因素,年龄：一般剂量对象年龄18-60岁老年人剂量成年人剂量1/4小儿剂量：一般按体重计算用量性别：女性的特殊生理时期：月经、妊娠、哺乳个体差异：量的差异：高敏性和耐受性质的差异：变态反应、特异质反应病理状态：心理精神因素：,二.药物方面的因素,药物的化学结构；药物的剂量：（相应概念）,作用强度,剂量,无效量,最小有效量,常用量,极量,最小中毒量,中毒量,最小致死量,致死量,三.给药方法方面的因素：,给药途径：口服、注射、吸入、舌下或直肠或粘膜给药给药时间和次数：给药时间视药物的疗效确定：如催眠药；视人体的生物节律确定：如糖皮质激素的隔日疗法。给药次数依据病人的病情、病人的机能状况、药物的半衰期而确定。,药物在体外的相互作用：配伍禁忌药动学方面的相互作用：彼此影响吸收、分布、代谢、排泄药效学方面的相互作用：协同于拮抗,四.药物的相互作用：,思考题1.某人过量