乙型肝炎诊疗进展PPT课件

1,乙型肝炎诊疗进展,巴彦淖尔市医院感染科辛建文,-,2,乙型肝炎病原学、流行病学及预防,-,病原学,3,3,-,4,乙型肝炎病原学HBV分类及分子结构,嗜肝DNA病毒科基因组长约3.2kb部分双链环状DNA基因组分为4个编码区：S区：由S、前S1和前S2组成；HBsAgC区：由C和前C组成；HBcAg、HBeAgP区：编码DNA聚合酶X区：HBx蛋白，与HBV致肝癌有关,灭活方法：65，10h；煮沸10分钟；高压蒸气；环氧乙烷，戊二醛，过氧乙酸，碘伏,-,5,乙型肝炎病原学HBV病毒复制,-,日常学习、工作或生活接触不会传染HBV流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊和臭虫等）传播,6,年龄组,感染途径（血和血制品、母婴及性接触）,新生儿,母婴传播(围生期),家庭传播(破损的皮肤和黏膜),儿童期,青春期/成人,性接触注射吸毒职业暴露,HBV传播途径,所有年龄危险注射其他与卫生保健相关的因素,-,流行病学,7,7,-,8,全球HBV感染状况,Schweitzeretal.Lancet2015,全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）,-,9,不同地方性流行区人群发生HBV慢性感染的年龄比较,-,自然史,10,10,-,11,慢性HBV感染自然史,-,12,急性HBV感染,慢性HBV感染,肝硬化,慢性肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%-25%,5年发生率5%-15%,肝移植,90%围产(生)期感染25%-30%婴幼儿时期感染2%-5%5岁以上儿童，成人,SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-70.LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089,HBV感染后结局及疾病进展,-,13,影响肝硬化发生的因素,男：女，2.218倍年龄HBVDNA高水平HBeAg持续阳性ALT水平高或反复波动嗜酒使肝硬化危险性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染,影响肝癌发生的因素,男：女，36倍年龄HBVDNA高水平ALT增高、波动合并HDV、HCV、HIV感染嗜酒黄曲霉素,IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-2895,-,14,随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加,HBVDNA(拷贝/ml),人,-,10,4,4,5,5,6,6,ChuCM,etal.JGastroenterolHepatol,2000:E25-30,-,15,高水平HBVDNA促进HCC的发生,-,预防,16,16,-,17,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,2005.06.01,新生儿HBV疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法,2009.04.09,全国15岁以下儿童乙肝疫苗免疫项目实施方案：对全国15岁以下人群补种乙肝疫苗,2012.01,中国成人乙肝免疫应用技术指南正式发布,WHO慢性乙型肝炎预防、关怀和治疗指南正式发布,2015.03,-,18,乙型肝炎疫苗的接种对象及免疫策略,新生儿,婴幼儿,15岁以下未免疫人群,高危人群,（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、接受器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg阳性者的家庭成员、男男同性性行为、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）,母亲HBsAg（）,按照0，1，6程序接种3针10g重组酵母乙肝疫苗,出生后24h内尽早(最好在出生后12h内)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母乙肝疫苗在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗,母亲HBsAg（）,对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种剂量为10g重组酵母乙肝疫苗或20gCHO重组疫苗按照0，1，6程序接种,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60g或3针20g乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60g重组酵母乙肝疫苗。,按照0，1，6程序接种3针20g乙肝疫苗,-,19,体重2000g早产儿接种乙肝疫苗建议,*1月龄后对乙肝疫苗应答与足产儿相同,-,20,HBV母婴阻断失败的影响因素,-,21,乙肝疫苗首针及时接种与14岁儿童HBsAg流行率关系,-,22,WisemanE,etal,MedJAust.2009;190:489-92,213例HBsAg&HBVDNA均为阳性的孕妇新生儿出生后12h内用100IUHBIG联合乙肝疫苗免疫阻断，疫苗接种剂次为0,2,4,6月龄,22,在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可探索对HBVDNA高载量孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV母婴传播的阻断率,HBVDNA水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,-,23,慢性乙型肝炎防治指南2015更新版：“新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳”,接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫。,乙肝疫苗是否需要加强？,HBsAg阳性母亲能否哺乳？,-,24,意外暴露后HBV预防,-,25,切断传播途径,大力推广安全注射(包括针灸的针具)。严格遵循医院感染管理中的标准防护原则。服务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侣健康状况不明的情况下，一定使用安全套。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,-,26,对患者和携带者的管理对已经确定的HBsAg阳性者，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。对慢性HBV感染者及非活动性HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。,-,27,中国乙肝流行率（19922014）(中国CDC血清流行病学调查数据),fromRaphaelZellweger,-,慢性乙型肝炎的诊断临床诊断标准和诊断技术,28,-,29,慢性HBV感染的定义,慢性HBV感染:HBsAg和/或HBVDNA阳性6个月以上,-,HBV检测,30,30,-,31,HBV血清学检测,项目意义HBsAg表示HBV感染抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者HBeAg可作为HBV复制和传染性高的指标抗-HBe表示HBV复制水平低(但有前C区突变者例外)抗-HBc主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性抗-HBcIgM多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作,-,32,HBVDNA、基因型和变异检测,用于判断慢性HBV感染的病毒复制水平可用于抗病毒治疗适应证选择及疗效判断准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(PCR)HBV基因分型和耐药突变株检测常用方法1、基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）2、基因序列测定法3、线性探针反向杂交法,-,生物化学检查,33,33,-,34,ALT和AST：其水平可部分反映肝细胞损伤程度，最为常用应注意：1、缺乏特异性：带来的相关问题2、代表肝细胞损伤，水平高低不能代表肝储备能力3“胆酶分离”现象,34,-,血清胆红素：其水平与胆汁代谢、排泄程度有关升高主要原因：肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血肝衰竭时血清胆红素可进行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，且可出现胆红素升高与ALT和AST下降的“胆酶分离”分离现象,35,35,-,血清白蛋白：半寿期20天，反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可下降凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：判定凝血因子、和因子的量或活性（短半寿期），以及这些因子通过凝血酶将纤维蛋白元转化为纤维蛋白的能力PT一般用秒、活动度（PTA）用%表示INR是通过校正系统计算，1.2为异常PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，30岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。,抗病毒治疗适应证特殊考虑,-,76,用什么药物治疗抗病毒治疗的选择,-,77,病毒学应答,关键临床研究及基于临床实践研究均证实了NA及IFN的抗病毒效果,-,78,目前抗乙肝药物种类,核苷（酸）类似物恩替卡韦(Entecavir,ETV)替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素,-,79,各种药物治疗一年后的HBVDNA（HBeAg+CHB）,UndetectableHBVDNA(%),现有数据汇总:非头对头比较UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEGIFN-alpha-2a4,PEGIFNalpha-2b6,1.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.,TDF1,74%,-,80,Patients(%),12%,18%,21%,27%,0,5,10,15,20,25,30,35,ETV5,LdT3,LVD5,PEGIFN2a2,ADV6,22%,29%,PEGIFN2b1,21%,TDF4,1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.,各种药物治疗一年后的eAg血清转换率（HBeAg+CHB）,现有数据汇总:非头对头比较UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml,-,81,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,-,82,29,70,18,67,0,11,49,0.5,38,0.2,0,24,0,20,40,60,80,LAM,ADV,LDT,ETV,TDF,Patients(%),17,3,1.2,?,4,0,1.2,1.2,0,adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012,第一代,第二代,第三代,非头对头研究,0,0,各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较,-,83,干扰素治疗禁忌证,-,84,干扰素不良反应及处理,-,85,IFN-抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素HBeAg阳性CHB：HBVDNA300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗。对于已经开始服用ADV的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗。对于已经开始服用ADV的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降2log10IU/mL，改用ETV或TDF治疗（A1）。,-,95,抗病毒治疗推荐意见代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化,推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFN有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）,-,96,耐药如何处理？,-,97,NAs耐药的预防和处理,严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别20,000IU/mL，建议停止治疗（B1）,-,10