人民卫生毒理学基础第7版第二十三章 心血管毒理学.pptx

毒理学基础,第二十三章心血管毒理学,目录,第一节概述,第二节心血管毒物的毒性效应,第三节心血管毒物的毒作用机制,第四节心血管毒性的检测与评价,01,02,03,04,重点难点,心血管毒物对心脏和血管的毒性效应心脏毒物致心脏毒性的毒作用机制血管毒物致血管的毒作用机制,第一节概述,心血管毒理学（cardiovasculartoxicology）：研究外源性和内源性有害物质对心血管系统的损害作用、作用机制以及中毒的诊断、治疗和预防的一门学科。心血管毒理学作为一门交叉学科是靶器官毒理学的重要组成部分。,（一）心血管毒理学的概念,第一节概述,（二）心血管毒物的来源及种类心血管毒物（cardiovasculartoxicant）：指具有心血管毒性并可能引发心血管系统损伤和导致心血管疾病的物质的总称。,心血管毒物根据来源可分为：环境心血管毒物：如工业生产过程产生和排放各类有机物、悬浮性颗粒、电离辐射、重金属、农药等。药物:Na+、K+和Ca2+通道阻滞剂、-肾上腺素受体阻滞剂、Ca2+致敏剂等。内源性心血管毒物：各类自由基、细菌内毒素、激素等。天然心血管毒物：动物毒素和植物毒素等。,第一节概述,（三）心血管毒物与心血管疾病心血管疾病（cardiovasculardisease)在临床上表现为心肌损害、心绞痛和慢性缺血性心力衰竭。近年来心血管疾病发病率和死亡率呈上升趋势，我国心血管疾病发病率约为115/10万，已超过日本和法国等发达国家,其中缺血性心脏病已成为常见病和多发病，也是一种致死性疾病，缺血性心脏病是冠状动脉粥样硬化以及冠状动脉痉挛导致动脉阻塞所致。心血管毒物可以导致多种心血管疾病的发生。外源化合物如可卡因、拟交感神经剂以及合成的类固醇激素均与缺血性心脏病的发生有关。,第一节概述,第二节心血管毒物的毒性效应,第二节心血管毒物的毒性效应,（一）心血管毒物对心脏的毒性作用心血管毒物引发的心血管毒性表现为：心脏和血管的功能紊乱，心律异常（arrhythmia）、传导阻滞（conductionblock）、心肌肥大（myocardialHypertrophy）、缺血性心脏病（ischemiccardiomyopathy）、心肌及血管细胞凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和心力衰竭（cardiacfailure）等一系列功能和器质性改变。,1.环境心血管毒物的心脏毒性环境心血管毒物可导致心律异常、传导障碍、心肌肥大以及心肌细胞凋亡/坏死。（1）大气颗粒物暴露的人群研究流行病学调查发现，人群全死因死亡率和心肺疾病的死亡率随着大气细颗粒物浓度的增加而增加；心血管系统受损和糖尿病患者对细颗粒污染物引起的心脏毒性更为敏感。研究表明：污染空气暴露与心血管疾病的发病率和死亡率之间存在密切关联。（2）大气颗粒物暴露对心脏生理功能的影响长期暴露于大气细颗粒物可以导致心脏功能紊乱、心律失常和心肌肥大，加重患者心肌缺血程度以及心肌梗死的易感性。,第二节心血管毒物的毒性效应,空气颗粒污染物可导致心电图的改变，包括心律异常、心率减慢以及ST段改变；引起C-反应性蛋白（CRP）增高，诱导产生急性期反应，引起血清内皮素增加和急性心梗发生，导致心脏内皮素受体上调。空气中的主要化学污染物成分一氧化碳、二氧化氮和臭氧，均可导致新生儿主动脉弓及瓣膜缺陷、肺动脉缺陷及瓣膜异常以及共同动脉干缺陷发生的概率增加。,第二节心血管毒物的毒性效应,（3）重金属的心脏毒性镉、铅、钴等重金属可以通过影响神经传导功能，降低心肌收缩力，导致心脏结构及功能的改变。长期镉暴露可能引起心肌肥大和动脉粥样硬化；铅可导致心律不齐和心脏退行性改变；钴可引起心肌细胞损伤，导致心肌病。此外，金属银、镍、镧和锰也可能影响心脏功能，如Mn2+能抑制新生鼠和成年鼠心脏收缩力。,第二节心血管毒物的毒性效应,乙醇的心脏毒性可分为急性和慢性酒精中毒两种。乙醇急性中毒出现负向传导效应（传导下降）和心室纤颤阈值降低；乙醇长期或慢性暴露主要引起心律异常；慢性酒精摄入导致心肌结构和功能异常以及与充血性心力衰竭症状类似的酒精性心肌病。乙醇性心肌病的影响因素：慢性乙醇消耗、营养不良、吸烟、系统性高血压及饮料添加剂等。乙醇单独作用或多因素联合作用均可导致乙醇性心肌病。,第二节心血管毒物的毒性效应,卤代烃具有高亲脂性，可以影响传导，引起心率下降和心肌收缩减弱，并影响心脏发育。如1，2二氯甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯和氯化物等均与心脏室间隔缺损的发生呈正相关；持久性有机污染物六氯苯可导致左心室肥大。TCDD可导致大鼠胚胎心脏重量、心脏重/体重比下降。有机磷农药能降低心室的质量，提高心率；农药硫丹可引起心肌细胞的炎症反应和心肌纤维化变化。焦炉逸散物能导致人群收缩压增高。化学废物和吸烟均可对子代胚胎期心脏发育产生一定影响。,第二节心血管毒物的毒性效应,2.药物的心脏毒性（1）抗肿瘤药物可对心肌产生直接的毒性作用。如盐酸多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌等蒽环类抗肿瘤药物易在心脏中特异性蓄积，并引起心肌细胞氧化应激，从而导致心肌病和充血性心力衰竭。阿霉素和野百合碱等抗肿瘤药物可升高体内儿茶酚胺的浓度，增加心脏负荷，从而引起心肌细胞肥大。（2）抗精神异常药物可直接抑制心肌，并导致心肌收缩性减低和心室应激性增高。三环抗抑郁药和阿米替林可阻滞乙酰胆碱M受体，引起窦性心动过速，阻滞肾上腺素a1受体和H1受体，导致血压降低。（3）抗病毒药物可诱导产生心脏毒性。抗病毒药物齐多夫定（AZT）可引起少数成年患者心肌肥大。,第二节心血管毒物的毒性效应,3.内源性物质和天然物质的心脏毒性内源性物质细胞因子可引起心脏毒性，但不同的细胞因子导致的心脏毒性不同：IL-1、IL-2和-干扰素能诱导包括心肌细胞在内的靶细胞产生TNF。TNF-可以诱导包括心肌细胞在内的靶细胞凋亡；IL-1可以降低心肌收缩力并能导致心肌细胞凋亡；IL-2能够降低心脏力学功能和代谢效率；IL-6可导致心肌细胞收缩力降低；干扰素可导致心律失调，扩张性心肌病和心肌缺血，干扰素-和IL-1协同作用可导致心肌细胞凋亡。,第二节心血管毒物的毒性效应,图心血管毒物致心脏损伤示意图,第二节心血管毒物的毒性效应,（二）心血管毒物对血管的毒性作用1.环境心血管毒物的血管毒性多环芳烃为典型的环境污染物和心血管毒物，可引起动脉粥样硬化，如苯并芘。烯丙基胺（抗真菌剂）具有选择性心血管毒性，能引起动物的心肌、主动脉和冠状动脉受损，慢性给药产生类似动脉粥样硬化的平滑肌细胞增殖和纤维化。血管毒性反应可能与烯丙基胺在肌肉和动脉中的富集有关。血管平滑肌和线粒体是烯丙基胺毒性的早期靶目标。,第二节心血管毒物的毒性效应,存在于发动机废气和烟草烟雾中的有毒化学物质丙烯醛，可以损伤包括血管细胞在内的多种靶细胞的硫醇平衡，使蛋白质变性并干扰核酸合成；丙烯醛持续暴露可促进大鼠血管平滑肌细胞增殖。此外，铅在动脉壁异常沉积，可导致血管平滑肌纤维及成纤维细胞增生，致使血管变窄、变厚，导致外周血阻力增加，引起心血管结构和功能发生变化；电离辐射可导致内皮细胞衰老，引起内皮功能障碍，从而引发心血管疾病；农药硫丹可损害血管内皮细胞和血管壁；妊娠早期暴露DDT可导致胎儿大动脉转位。2.药物的血管毒性抗菌剂和抗凝剂等治疗药物可引起脉管炎，一些化合物可通过损伤大血管引起出血。某些急性中毒事件，可出现由细胞毒性化合物损伤毛细血管导致的斑点性出血。毒物可通过使血小板聚集和黏附性增强，或引起凝血因子增多或活性增强，导致动脉和静脉栓塞形成；也可通过抗凝血原（口服避孕类固醇）或抑制纤维蛋白分解（皮质甾类、含汞制剂）导致栓塞血管过度紧缩或外周阻力的下降引起的血流突然改变，引起动脉栓塞。静脉淤血可促进静脉栓塞发展。,第三节心血管毒物的毒作用机制,（一）心脏毒性的毒作用机制,第三节心血管毒物的毒作用机制,心血管毒物主要通过干扰离子内环境稳态、改变冠状血流以及引起细胞器功能紊乱和基因水平调节异常导致心脏毒性。,第三节心血管毒物的毒作用机制,第三节心血管毒物的毒作用机制,1.干扰离子内环境稳态（1）干扰心肌细胞内Ca2+的稳态毒物刺激可使心肌细胞中Ca2+浓度升高，Ca2+浓度升高和K+浓度降低是导致各种心律失常的主要原因。细胞内Ca2+可作为环境毒物所致心肌毒性反应的信号。环境雌激素壬基苯酚可作用于L型钙通道影响细胞内钙离子浓度，进而影响心肌收缩力。TCDD可导致乳鼠心肌细胞内游离Ca2+含量增高，产生Ca2+超载现象。重金属主要通过影响离子稳态、拮抗细胞内Ca2+以及与细胞生物大分子的相互作用对心脏产生毒性作用。镉能使细胞膜上Na+K+泵的功能发生障碍，影响Na+通道抑制Na+的内流，阻滞心肌细胞膜B和L型通道并且可以与Ca2+竞争通道结合蛋白，阻滞Ca2+通道和抑制Ca2+-ATP酶活性，阻碍Ca2+内流，造成细胞内的Ca2+浓度下降，干扰心肌静息电位和动作电位的形成，导致动作电位幅度降低和动作电位周期延长。,第三节心血管毒物的毒作用机制,细胞内Ca2+浓度和肌肉收缩力的增加与Ras、MAPKs和PKC信号通路有关。Ca2+在心肌肥大反应中的调控作用可能是通过肥大性刺激，如血管紧张素和苯肾上腺素引起细胞内Ca2+增高及钙神经素激活，通过钙神经素激活引发一系列反应，包括NFAT3的去磷酸和移位到核内，在核内与GATA4相互作用。钙神经素也可能通过NFTA非依赖的机制调控心肌肥大。,第三节心血管毒物的毒作用机制,（2）影响心肌细胞离子通道蛋白心肌细胞离子通道蛋白对维持细胞离子稳态以及保证心肌的收缩功能和电生理功能十分重要。离子通道通过蛋白修饰和变构实现对细胞内外离子浓度的调控，编码离子通道蛋白的基因变异、蛋白修饰及通道阻断剂都可以影响通道的门控特性，导致心肌细胞电生理及结构功能改变，甚至引起致死性心肌病。编码心肌细胞离子通道蛋白的基因突变可以导致QT延长综合征（longQTsyndrome，LQTS）。LQTS临床特征为心室复极时间和QT间期延长，易诱发室性心动过速、室颤和心性猝死。,第三节心血管毒物的毒作用机制,HERG基因突变是导致LQT2的主要原因。它编码心脏快速延迟整流钾通道Ik蛋白，在心脏动作电位复极化过程中发挥重要作用。HERG突变可导致钾离子通道蛋白功能缺失和细胞外K+堆积，引起心脏Ikr电流和门控动力学特性改变，诱发心肌复极电流减小、QT间期延长和心律不齐。HERG突变影响复极化过程并导致LQTS的机制可能与以下因素有关：HERG基因突变产生的异常亚基不能与正常亚基共同装配形成Ikr通道，从而导致功能性Ikr通道数量减少，影响复极化过程；HERG错义突变产生的亚基与正常亚基共同装配成Ikr通道时，单个突变亚基就能表现出丧失功能的变异通道表型（即负显性机制），结果造成通道功能丧失；变异通道蛋白不能完成由不成熟状态转变为成熟状态的过程，无法转运至细胞膜上进行装配，结果功能性Ikr通道数量减少，影响复极化过程。心肌细胞离子通道可以成为心血管毒物和药物作用的靶点。,第三节心血管毒物的毒作用机制,2.改变冠状动脉血流（1）心肌的适应或心肌重建心肌适应或心肌重建（remodeling）是指心室肌在结构和功能上发生改变的过程。心肌重建的主要特征是与心室形态变化相联系的心肌细胞质量增大，以及代偿修复过程中的心肌形态功能改变。在心肌成熟过程中，心肌重建是心脏满足对机体不断增加需求的适应过程。如果短期内暴露于环境心血管毒物，心肌重建过程可能是适应性的，但若长期暴露则是适应不良，最终导致心肌功能紊乱。心脏毒物可引起冠状血流改变，导致心肌适应或心肌重建。心血管毒物引起的最早的心肌形态学改变是心脏肥大。肥大反应最初是一个增加心脏输出的代偿性机制，但持续的肥大能引起扩张性心肌病（dilatedcardiomyopathy）、心力衰竭和猝死。,第三节心血管毒物的毒作用机制,心肌预适应（preconditioning）是指预先给予心肌某种适度的刺激，使心肌对随后受到的更强的有害刺激产生耐受性或适应性。心肌预适应可引起腺苷、缓激肽、去甲肾上腺素、血管紧张素、内啡肽、内皮素等多种内源性物质及细胞因子释放，通过与G蛋白偶联的相关受体的作用，可激活PKC，通过PKC途径活化基因，启动机体抗损伤及保护机制。PKC在心肌预适应中具有关键作用，通过PKC的激活与转位以及PKC与腺苷、K+-ATP通道和丝裂原激活蛋白激酶的相互作用，启动和调节机体保护机制的相关基因和基因产物，如K+-ATP通道、金属硫蛋白和热休克蛋白等，使心肌对毒物的损伤作用产生适应和耐受。,第三节心血管毒物的毒作用机制,（2）缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤（ischemia/reperfusioninjury）：在缺血基础上恢复血流后对组织细胞造成的损伤。心血管毒物能诱发冠状动脉的痉挛、狭窄并引起冠状动脉血流改变（coronarybloodflow），造成心肌缺血和缺氧以及心肌细胞代谢异常，最终可导致缺血性心脏病。心肌缺血能导致心肌细胞酸中毒、氧化磷酸化障碍和ATP衰竭，持续缺血的心肌组织再灌注，能导致组织继发性损伤，甚至发生不可逆性损伤。损伤作用与过量的氧自由基、Ca2+超负荷、pH改变及线粒体氧化磷酸化过程有关。,第三节心血管毒物的毒作用机制,3.细胞器功能紊乱和基因水平调节异常（1）引起心脏肥大的相关分子机制心血管毒物可引起细胞增大和蛋白质合成增加、胚胎心脏基因上调和诱导即早基因表达，这些反应共同引起心脏肥大。参与心脏肥大的转录因子：活化蛋白-1（AP-1）、转录增强因子-1（TEF-1）、血清反应因子（SRF）、活化T细胞核因子（NFATs）和GATA4。这些转录因子介导信号传导通路和调控肥大基因表达。AP-1与TRE的结合可引起靶基因的转录；AP-1的激活与Fas依赖的信号通路相偶联可以引起心肌细胞凋亡；在容积过负荷的心肌肥大中，AP-1对调节Fas和FasL活性有重要作用；C-Jun水平升高与在心肌细胞中缺血/再灌注引起的应激反应有关。,第三节心血管毒物的毒作用机制,AP-1与肥大相关基因的转录调控有关，AP-1的激活对凋亡的诱导是非依赖的。它参与心脏肥大中-肌球蛋白重链（MCH）和-骨骼肌动蛋白胚胎同源基因的诱导。TRE介导心肌拉伸反应c-fos诱导表达，在心肌细胞中增加膜张力引起SRF的激活可能是c-fos激活的一般机制。NFAT3可在包括心脏在内的多种组织中表达，它在心脏肥大中具有重要作用。肥大刺激如血管紧张素和苯肾上腺素引起在心肌细胞中的胞内钙水平升高及钙神经素的激活，NFAT3可被激活的钙神经素去磷酸，去磷酸后NFAT3转移定位到细胞核，在核内与GATA4相互作用并激活肥大基因。NFAT3也能通过GATA4非依赖机制激活某些肥大相关基因。,第三节心血管毒物的毒作用机制,（2）导致心肌细胞能量代谢障碍和凋亡的相关机制心血管毒物可以通过氧化应激引起线粒体膜和线粒体嵴的损伤，造成线粒体结构损伤和功能改变，影响细胞呼吸链的电子传递，使氧化磷酸化异常，导致细胞能量代谢障碍。能量代谢障碍所致的细胞内ATP缺失将导致细胞死亡。ATP浓度是决定细胞凋亡还是坏死的重要因素，是凋亡和坏死转换的关键。心肌细胞缺血可引起ATP明显减少和最终耗竭。当心肌细胞中ATP耗竭超过ATP总量的70%时，将引起凋亡向坏死的转换。,第三节心血管毒物的毒作用机制,心肌细胞死亡包括凋亡与坏死（apoptosisandnecrosis）两种死亡形式，在细胞损伤过程中，两种死亡形式往往同时出现。凋亡与坏死的激发事件可能是共同的，出现哪种死亡形式取决于毒物的种类、作用强度和作用时间。心肌细胞凋亡的两种主要途径：死亡受体途径(外在途径)和线粒体途径(内在途径)。线粒体凋亡途径,ATP耗竭、DNA损伤和细胞周期阻滞等,Bax激活或表达,线粒体通透性，细胞色素进入胞质,Caspase-9,Caspase-3,细胞凋亡,第三节心血管毒物的毒作用机制,在心肌细胞线粒体途径的凋亡过程中，细胞色素C从线粒体释放到胞质是一个关键的启始步骤。Caspase-3被认为是凋亡的关键蛋白酶，一旦被激活，即发生下游的级联反应,使凋亡不可避免。Bcl-2可拮抗促凋亡基因Bax活性，抑制细胞色素C自线粒体释放至胞质，阻止细胞色素对Caspase蛋白酶激活，从而抑制细胞凋亡。,第三节心血管毒物的毒作用机制,死亡受体途径研究发现，心血管毒物可导致心肌细胞发生线粒体渗透性转变，激活细胞色素C、Caspase-9、Caspase-8和Caspase-3等因子，引起线粒体途径和死亡受体途径的心肌细胞凋亡。,膜的死亡受体,Caspase-8,Caspase-3,细胞凋亡,第三节心血管毒物的毒作用机制,（3）诱发氧化应激及其相关信号通路改变心脏毒物引起的氧化应激是诱发心脏毒性的重要机制。某些环境心血管毒物、药物、缺血或I/R损伤都可导致活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）产生。镉能引起心肌细胞脂质过氧化，诱发产生大量活性氧自由基，导致心肌细胞氧化应激，引起DNA损伤。乙醇对心脏产生的损害作用可能是由其代谢产生的自由基所引起。研究发现，乙醇代谢产生的活性代谢产物可导致心肌细胞脂质过氧化或细胞及细胞膜蛋白巯基氧化。抗肿瘤药物如盐酸多柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌等蒽环类可通过产生大量ROS，降低心肌细胞内抗氧化物酶的活性，使心肌细胞处于氧化应激状态，从而引起心肌病和充血性心力衰竭。空气中化学污染物如一氧化碳、二氧化氮和臭氧等，可通过缺氧和氧化应激反应等环节影响胎儿发育过程中的一定细胞群，导致新生儿主动脉弓、肺动脉及瓣膜缺陷等心血管发育异常。,第三节心血管毒物的毒作用机制,机体ROS水平增高可激活多种信号转导通路，其中MAPKs是与氧化应激关系最为密切的氧化还原敏感信号通路之一，ROS作为上游刺激信号可激活蛋白激酶和相关转录因子，调控下游基因表达，参与细胞增殖分化和细胞凋亡调控。研究发现，氧化应激和MAPKs与心肌重建有关。p38MAPK在缺血再灌注处理的心脏中与凋亡的发生有关。ROS可使心肌细胞线粒体蛋白Bax表达上调，活化或上调肿瘤抑制蛋白p53、核因子（NK-B）以及MAPKS（ERK1/2，JUK/SAPK和p38），p38MAPK的激活与应激条件下产生的活性氧积累有关。,第三节心血管毒物的毒作用机制,（4）诱发细胞因子致心肌细胞损伤某些细胞因子与急性冠状动脉综合征和慢性心力衰竭的发病机制有关。心肌细胞丢失是这种疾病的基本特征。炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL-1、2、6、10和28)、干扰素（IFN）等参与了心肌细胞凋亡以及心室重构过程。TNF-和Fas配体可作为慢性心力衰竭的生物标志。研究发现，TNF-和Fas配体能引起心肌细胞凋亡，TNF-最重要的作用是诱导心肌细胞凋亡。TNF-诱导的心肌凋亡通路由TNF受体-TNFR1和TNFR2所介导。这些受体的激活可引起Caspase-8激活，线粒体向核聚集并释放细胞色素C，引起线粒体膜电位丧失、细胞皱缩和核浓缩，最终导致细胞凋亡。此外，Caspase-8能直接激活Caspase-3，引起细胞凋亡。,第三节心血管毒物的毒作用机制,IL-1对心肌细胞的影响可能是通过诱导氮氧化物合成酶和（或）促进氮氧化物产生来调节。除了IL-1的直接作用外，IL-1诱导心肌细胞编码的IL-6mRNA的表达，也可造成心肌细胞损伤。IL-6介导免疫和炎症性反应。在患有心力衰竭的病人中，其血清IL-6浓度升高。IL-6受体家族成员心脏营养素-1具有神经生长因子的作用，能引起心脏肌细胞肥大，抑制细胞因子诱导的凋亡。内皮素-1在心肌病形成过程中具有重要作用。心肌细胞中内皮素-1的表达抑制能提高心肌收缩力和增加肌细胞蛋白合成率。而内皮素-1的过表达可通过产生灶性血管痉挛、肌细胞崩解和增加心肌纤维化使心肌适应不良。人表皮生长因子2（humanepidermalgrowthfactortype2/Her2，ErbB2）在心脏形成和对抗毒素的能力方面发挥了重要作用，参与心肌细胞线粒体的凋亡和心脏的除极化过程。,第三节心血管毒物的毒作用机制,（5）引起心肌细胞自噬和自噬性细胞死亡心肌细胞自噬和自噬性细胞死亡被认为是心脏毒物导致心脏毒性的潜在机制。心脏毒物诱导的ROS可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，导致自噬标志性蛋白LC3升高，诱导细胞自噬。线粒体膜电位降低是诱导线粒体自噬的关键信号。（6）其他环境雌激素类物质通过与细胞内受体的结合进入细胞核，通过打开或关闭选择性基因而作用于细胞内的DNA。某些化学物质通过与细胞内结合模拟这些雌激素的作用。尼古丁可通过改变心肌分化过程中的整体甲基化水平，进而调控心肌特异转录因子表达，抑制心肌祖细胞的数量，对心脏的早期发育具有不利影响。,第三节心血管毒物的毒作用机制,2.血管毒性的毒作用机制血管毒物引起血管毒性的机制包括：（1）膜的结构和功能的变化引起血管反应性与选择性改变，如麦角胺；（2）化学物质暴露可能造成氧化应激，导致基因调节机制和抗氧化损伤机制紊乱以及稳态丧失，从而产生血管毒性；（3）血管特异性毒物的生物活化；（4）血管细胞中活性毒物蓄积。不同的血管化学毒物常涉及不同机制，也可能多种机制并行，而血管细胞的生长和分化调节通常是血管毒性的观测终点。,第三节心血管毒物的毒作用机制,氧化应激及抗氧化机制对维持血管正常生理功能至关重要。低密度脂蛋白（LDLs）被血管细胞释放的氧自由基所氧化，这一反应被认为是启动和加重动脉粥样硬化过程的关键环节。氧自由基产生是血管损伤的重要机制。血管毒物诱发的ROS可损伤DNA，调控其下游基因表达和多种信号转导通路，影响细胞结局。纳米颗粒可通过VEGFR2/PI3K/Akt/mTOR和VEGFR2/MAPK/Erk1/2/mTOR通路造成内皮细胞功能紊乱和心血管系统损伤。苯并a芘能通过芳香烃受体介导的通路增强生长相关基因的转录、影响主动脉平滑肌细胞中的PKC信号传导，将母体化合物转为可与DNA共价结合形成DNA加合物等机制，引起平滑肌细胞增殖。苯并a芘还可导致主动脉平滑肌细胞姐妹染色体交换、基因突变和DNA的程序外合成，影响细胞周期调控、基因表达、抗氧化防御机制和基因组稳定性。苯并a芘和相关化合物的致动脉粥样硬化过程的“引发”涉及靶基因的突变，而“促进”涉及有丝分裂信号传导，包括生长相关基因表达和蛋白磷酸化作用。这说明，苯并a芘的血管毒性可能是由遗传性损伤所致。,第三节心血管毒物的毒作用机制,综上所述，心血管毒物的持续作用可以激活转录因子，引发心肌细胞的一系列细胞及分子调控事件。通过肥大基因激活和转录因子上调可以引起心肌肥大，非生理状态心肌肥大在初期属于心脏对心血管毒物作用产生的心功能改变的代偿反应，这时心肌损伤是可逆的；如果心血管毒物持续作用，心脏会出现生理、生化、形态及功能的一系列改变，导致以心肌细胞凋亡和坏死为形态学特征的细胞死亡，并进一步发展为不可逆性的心肌损伤甚至心力衰竭。,第三节心血管毒物的毒作用机制,心血管毒物损伤效应的可能机制及调控途径,第三节心血管毒物的毒作用机制,环孢素,第四节心血管毒性的检测与评价,（一）概述心血管毒理学的研究方法可分为宏观研究方法和微观研究方法两类。1.宏观研究方法主要采用循证医学和流行病学的理论和方法，研究心血管毒物暴露与心血管疾病的关系，观察暴露人群发病率和死亡率变化，进行归因分析及危险性评价。包括回顾性调查、病例对照研究、定群研究、前瞻性队列研究及回顾性队列研究。