他汀对糖尿病患者的作用

他汀对糖尿病患者的作用,目录,1,糖尿病患者的动脉粥样硬化病变,2,3,他汀对动脉粥样硬化斑块的作用及安全性,我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足,周围动脉（除冠状动脉和脑血管外的其它动脉）的狭窄、闭塞，使远端组织出现相应缺血痉挛或坏死主要累及下肢动脉主要病因是动脉粥样硬化,周围动脉病变(PeripheralArterialDisease，PAD）,CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.,LDL-C：动脉粥样硬化的启动因子,动脉粥样硬化性疾病是系统性、进展性、多因性疾病,动脉粥样硬化：大血管病变的重要发病机制,MeadowsTA,etal.CircRes.2007;100:1261-1275,全球PAD发病呈上升态势,Lancet2013;382:132940,PAD发生心血管死亡的风险显著增加,JAMA.2007;297(11):1197-1206.doi:10.1001/jama.297.11.1197,糖尿病足患者5年死亡风险高,DiabetesCare31:21432147,2008,2型糖尿病大血管病变,进展趋势更迅速,管腔更狭窄,病变更复杂,病变部位更弥漫,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的动脉粥样硬化病变更为严重,糖尿病患者存在多种危险因素，致动脉粥样硬化作用更强,TheJournalofClinicalInvestigation.2004;114:613-615,胰岛素功能缺陷,高血糖,脂质异常,高血压,高凝状态,传统危险因素,糖尿病相关危险因素,糖基化终产物,反应性氧化物,游离脂肪酸,内皮、平滑肌细胞和巨噬细胞改变,更强的促炎症作用,更强的致动粥作用,Alldiabeticsover40shouldbeonstatin,EASDtold,DrJohnBetteridge英国伦敦联合大学,“所有年龄超过40岁的1型或2型糖尿病患者，都应该使用他汀以降低卒中和冠脉事件风险”,“糖尿病患者的斑块负荷增加，其LDL-C具有特别的致动脉粥样硬化作用”,/article/1129713.do,目录,1,糖尿病患者的动脉粥样硬化病变,2,3,他汀对动脉粥样硬化斑块的作用及安全性,我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足,他汀除降低LDL-C外，通过多种途径稳定斑块,LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(suppl1):24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO生物活性,他汀类药物,他汀不只是降胆固醇药物，更是抗动脉粥样硬化药物！,GAIN：常规剂量阿托伐他汀(平均32.5mg/日)有效稳定冠脉斑块,斑块高回声指数变化百分比(%),阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.,斑块内部高回声成分增加意味着斑块变得更稳定，减少了斑块破裂的危险。,随机对照多中心研究，入选131名患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg(平均32.5mg)或常规治疗，随访1年。使用IVUS评估斑块进展和稳定性。,ESTABLISH：常规剂量阿托伐他汀(20mg/日)有效逆转冠脉斑块,P0.0001,阿托伐他汀组n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分比（%）,进展,OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-1068,入选48名ACS-PCI术后患者，随机给予阿托伐他汀20mg/日或常规治疗，随访6个月，使用IVUS评估非PCI节段的斑块体积。,ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,颈动脉内膜中层厚度的变化(mm),辛伐他汀80mg,P=0.29,与基线比显著进展P0.01,与基线比显著进展P=0.02,0.0058,辛伐他汀80mg+依折麦布10mg,JohnJ.P.Kasteleinetal.NEnglJMed2008;358:1431-43.,杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂vs.辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年,METEOR：瑞舒伐他汀40mg未能逆转斑块，仅是延缓进展,12个颈动脉节点的CIMT变化（mm）,P=0.001,JAMA.2007;297:1344-1353,P=0.32斑块未逆转,瑞舒伐他汀40mg,安慰剂,CIMT变化（mm）,瑞舒伐他汀中国批准最大剂量为20mg,美国心脏杂志专刊认为：他汀分子结构的差异导致药理作用和多效性不同,AmJCardiol2005;96suppl:11F23F,独特的分子结构是阿托伐他汀预防动脉粥样硬化卓越疗效的重要基础,化学结构中的芳香环，使循环中生成羟基化活性代谢产物，是他汀中独有的。更强效降低胆固醇，更强抗炎抗氧化,AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F.,超过50%的亚洲糖尿病患者合并蛋白尿,白蛋白尿情况（%）,糖尿病患者尤其是亚洲人群蛋白尿高发1,横断面研究，入选8个亚洲国家8561例2型糖尿病患者2,ParvingHH,etal.KidneyInt.2006Jun;69(11):2057-63.PanCY,etal.DiabetesTechnolTher.2008Oct;10(5):397-403.,白蛋白尿情况（%）,CARDS研究肾病亚组：立普妥降低主要ASCVD风险不受蛋白尿水平影响，且肾脏安全性良好,ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2009Nov,54(5):810-9.,在基线伴有蛋白尿的人群中，立普妥治疗使eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2,CARDS研究肾病亚组入选2838名2型糖尿病合并高胆固醇血症患者，基线时21.5%存在蛋白尿，比较立普妥10mg/d与安慰剂对蛋白尿人群主要ASCVD事件风险和eGFR的影响,主要终点事件*-41%（P=0.04）,主要终点事件*-36%（P=0.007）,有蛋白尿n=551,无蛋白尿n=2287,立普妥肾脏安全性良好用于肾功能不全患者无需调整剂量,立普妥产品说明书.2016年02月24日版.力清之产品说明书.2014年09月13日版.舒降之产品说明书.2010年07月05日版.可定产品说明书.2014年01月02日版.,目录,1,糖尿病患者的动脉粥样硬化病变,2,3,他汀是降低心血管疾病风险的首选降脂药物,我国心血管疾病负担重，但他汀使用严重不足,中国糖尿病患者他汀治疗率亟待提高,中国2006,德国2003,加拿大2004,各国糖尿病患者他汀治疗比例,意大利2005,美国2006,丹麦2006,1.TheOpenCardiovascularMedicineJournal,2009,3,152-1592.CardiovascularDiabetology2009,8:263.DiabetesCare31:5762,20084.ChronicDiseasesinCanadaVol30,No3,June20105.CardiovascularDiabetology2009,8:256.潘长玉，PACE2009,Canada：他汀推荐至最大可耐受的批准剂量以达到LDL-C目标值（加拿大指南）3,ADA：根据风险，决定他汀治疗的启动时间和强度（高/中等）（美国糖尿病协会诊疗指南）1,AACE：降胆固醇达标应积极应用他汀治疗（美国内分泌协会指南）2,EASD：推荐高危和极高危糖尿病患者使用他汀治疗（欧洲糖尿病协会指南）4,DiabetesCare2016;39(Suppl.1):S1S112.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2015Apr1;21(0):1-87.CanJDiabetes.2013;37(Suppl1)S1-S212.EurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.中华医学会糖尿病学分会.中华中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-498.,各国权威指南一致推荐糖尿病患者应积极启动他汀治疗降低ASCVD风险,以降低ASCVD风险为最终目标，而非局限于胆固醇达标,所有下列糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应该在生活方式干预的基础上使用他汀类药物（部分节选）5：有明确的心血管疾病没有心血管疾病，但是年龄超过40岁并有1项ASCVD危险因素（早发性ASCVD家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱、蛋白尿）,2014年英国NICE血脂指南推荐阿托伐他汀作为心血管疾病的一线降脂治疗药物,2014年英国NICE血脂指南对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：,RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356,阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐,*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量,ZiwenLiang,TheSGLT-2inhibitordapagliflozinhasatherapeuticeffectonatherosclerosisindiabeticApoE-/-mice,Ourstudy,2,RESEARCHMETHOD,SouthwestHospital,AllanimalsreceivedhumancareandallstudyprotocolswereapprovedbytheInstitutionalAnimalCareandUseCommitteeoftheThirdMilitaryMedicalUniversitybeforeperformance.,DM+dapa(n=12),DM+con(n=8),NDM+dapa(n=12),NDM+con(n=8),12weeks,treatmentgroup,C57BL/6J(n=6),metabolicparameters,NLRP3IL-1IL-18,atheroscleroticlesionmacrophagesandsmoothmusclecells,inflammatorycytokine,2.MeasurementsAfter12-weektreatment,allmiceweresubject8-hfastingandthenanesthetizedandTheboodwascollectedformetabolicdataandinflammsome.TheaortasweredissectedSurgicallyundermicroscopeandthefatwasremoved.TheaorticrootwasOCT-embeddedandthenmadeintofrozensections.ELISA,Immunofluorescentstaining,Westernblotwereusedtodetectthechangesofmatabismandatherosclerosis.Finally,thedatawerestatisticalanalysised.,3,RESULTS,SouthwestHospital,Changesofmetabolicparametersafterdapagliflozintreatment,ValuesareexpressedasmeanSD，pergroup.#,p0.05,#,p0.01vs.DM+con;*,p0.05,*,p0.01vs.NDM+con;&,p0.05,&,p0.01vs.NDM+con.,3,RESULTS,SouthwestHospital,Figure2.DapagliflozinattenuatedatheroscleroticlesionformationinApoE-/-mice,患者基本信息,创面情况,2015.12.14入院时，清洁后取创面组织进行细菌培养+药敏,检验、检查,2015.12.15血常规：白细胞7.18109/L、中性粒4.09109/L、中性粒百分比57.1%。肝肾功能尚可2015.12.15C反应蛋白：64.83mg/L。2015.12.15TcpO2：立位52.7mmHg、卧位40.2mmHg，肢体缺血。2015.12.15ABI左0.7，右0.67，双下肢中度缺血。2015-12-16双下肢CTA：双侧髂总动脉、髂内外动脉、左侧股总动脉硬化斑块、软斑块形成，管腔轻度狭窄；双侧股浅、深动脉，腘动脉未见异常；左侧胫前、胫后动脉、腓动脉远段显影不佳；右侧胫腓干硬化斑块形成，管腔中度狭窄。,CTA结果,2015.12.17清创、换药后,诊断,1、类固醇性糖尿病（1）糖尿病足（wagner3级）（2）糖尿病周围神经病变（3）糖尿病周围血管病变2、