病毒性心肌炎viral myocarditis(2010) ppt课件

病毒性心肌炎Viral myocarditis,北京大学第一医院儿科,心肌炎（myocarditis）心肌炎是指心肌局灶性或弥漫性炎性病变。其特征： 心肌细胞的坏死及变性 间质炎性细胞浸润炎症可累及心肌、间质、血管成分及心包。临床表现差异很大，是儿童青少年心脏移植和不明原因心源性猝死的重要病因。,心肌炎的病因,感染病因最常见，尤其病毒感染,虽然早在19世纪初已有关于心肌炎的文献论述，但是到目前为主， Baughman等认为：对整个疾病的认识不多病理生理知之甚少至今尚缺乏公认的诊断金标准多数治疗存在争议,病毒性心肌炎定义 病毒感染心肌后，通过对心肌细胞产生直接损伤和（或）通过自身免疫反应引起的心肌细胞坏死、变性和间质炎性细胞及纤维素渗出过程。有时病变也可累及心内膜或心包。,流行病学 发病率报道不一（无统一诊断标准，组织学检查敏感性不同）临床诊断：0.012%；尸检：2.7%（急诊调查）。16.7% (621%) 猝死儿童尸检有心肌炎表现，45 外伤死亡儿童显示心肌炎证据。 真正发病率难以统计（“silent”“severe”）,病 因多种病毒可引起心肌炎，其中肠道病毒最为常见，尤其是柯萨奇病毒B16型。最近研究资料表明腺病毒也是病毒性心肌炎的主要病因之一。 其它包括细小病毒B19（PVB19）、人类疱疹病毒（HHV-6)、EB病毒、轮状病毒、CMV、肝炎病毒和HIV等。,新生儿期柯萨奇病毒B组感染可导致群体流行，其死亡率可达50以上。分子生物学技术的应用促进了病因学的发展：对心内膜心肌活检或尸检心肌标本以PCR和原位杂交的方法进行病毒核酸的检测。,发病机制 尚未完全阐明病毒直接损伤心肌。病毒触发机体自身免疫反应损害心肌细胞。遗传因素。,（一）病毒对心肌的直接损伤作用,病毒,与心肌细胞膜上的病毒受体结合,进入心肌细胞,病毒复制,损伤心肌细胞膜功能、干扰心肌代谢,导致心肌细胞溶解,产生蛋白酶裂解心肌细胞主要骨架蛋白复合体，破坏心肌细胞骨架与细胞外基质的连接,（二）病毒对心肌的间接免疫损伤作用 病毒感染后触发的自身免疫反应是把“双刃剑”。 一方面，免疫系统的适当激活可增强机体清除病毒的能力抑制病毒复制； 另一方面，免疫系统过度激活能够导致炎症浸润，反而破坏心肌细胞。体液免疫、细胞免疫和细胞因子等均参与其发病。,(三)遗传因素具有遗传易感性的患者容易发生心肌炎（MHCII多态性与心肌炎）具有特殊遗传背景的心肌炎患者易发生DCM（编码心肌蛋白的基因可能与慢性心肌炎/DCM的发生有关）。,病毒感染,自身免疫,II期,扩张心肌病,III期,炎症性心肌病,I期,0day,4day,14day,90day,基于动物模型试验的结果,病毒感染,自身免疫,扩张心肌病,宿主免疫激活以缓解病毒复制，如病毒清除后免疫激活仍持续，将进入II期,I期,II期,III期,CD8T细胞的细胞毒性作用,细胞因子（INF、TNF和IL等）激活,CD4T细胞激活，促B细胞增殖成熟，促进自身抗体产生,MHC-I,MHC-II,NOS激活,NK、巨噬细胞、T细胞激活,感染后病毒基因在心肌持续表达,持续免疫激活，细胞因子可能起重要作用,炎症性心肌病,临床表现 表现轻重不一。有无任何临床表现隐性发病者，也有重症暴发起病者，还有猝死者。症状和体征均无特异性，但仍是重要的诊断依据。据报道4080有呼吸道或肠道前驱感染史。,主要症状：心悸、胸闷、胸痛腹痛、纳差、恶心、呕吐乏力、头晕、面色苍白 呼吸困难、运动不耐受,体征：心动过速（窦性心动过速常见）第一心音低钝心脏扩大、奔马律、 、心包摩擦音心律失常心衰体征（双肺底湿罗音，肝脾大等）心源性休克体征（脉搏细弱，血压下降）。,轻者 可无自觉症状，或表现为乏力、多汗、心悸、胸闷、头晕、 纳差、面色苍白等。 体检：窦性心动过速，心音低钝。 心电图无明显改变或呈一过性改变。 心脏大小正常，无心力衰竭和心源性休克。,重型（暴发型） 起病急，常以心外表现（呕吐，腹痛，抽搐等）为首发症状。 病情进展迅速心力衰竭：呼吸急促，呼吸困难，肺底部可闻及细湿啰音，肝脏增大，水肿。心源性休克：肢端冷，脉细速，血压下降。严重心律失常：听诊心动 过缓(完全房室传导阻滞或病态窦房结综合征)，或心动过速(房性心动过速或室性心动过速)。临床表现常表现突然晕厥，阿-斯发作，也可猝死。,心肌活检或尸检病理示广泛炎性细胞浸润和多发心肌坏死灶。 短期内如不死亡多能完全康复。故建议加强支持治疗（可应用ECMO等机械支持）。,新生儿病毒性心肌炎病初可先有腹泻、进食少等前驱症状或突然起病。临床表现非特异性，累及多个脏器（合并脑膜炎、胰腺炎、肝炎）或类似重症败血症的表现。病情严重，进展迅猛，死亡率高（50以上），预后差，易有流行倾向。,辅 助 检 查 一、X线检查 心影扩大 心搏动减弱 肺淤血 少数有胸腔积液,二、心电图 多变、易变，强调动态观察的重要性。有认为ECG改变为诊断心肌炎必备条件。ST-T的动态改变。心动过速（窦性、室上性、室性）。期前收缩（室性多见，频发、联律或多源）传导阻滞（窦房、房室、束支阻滞等）。QRS波群低电压，QT延长，异常Q波等。可见心肌梗死样图形。,急性心梗样图形,恢复期：T波改变,需注意鉴别诊断的几种心电图改变,早搏（良性，单纯性）I度和II度I型房室传导阻滞和窦性心动过缓功能性，迷走神经亢进导致随体位改变：卧位出现，坐位或立位消失多夜间睡眠时发生，清醒活动后消失阿托品试验阳性窦性心动过速：发热、运动、甲亢均可导致，需注意除外。,室上性心动过速：多为房室旁路或房室结双径路折返机制导致。儿童正常无临床意义的心电图表现：窦性心律不齐；III、avF导联T波低平、双向或倒置12岁前V1导联T波倒置，甚至V2和V3导T波倒置或双向，而I、II、V5导联T波应直立。,三、超声心动图检查 不能特异性诊断心肌炎。室壁运动异常（活动减弱或不协调）。心室壁厚度增加（弥漫性增厚或以室间隔增厚为主），随心功能改善数周或数月恢复。心室收缩功能或舒张功能异常。少量心包积液，心脏扩大，房室瓣膜反流。慢性者DCM表现（心腔扩大，心室收缩功能降低）。,四、血清生化指标 1. 心肌酶谱肌酸激酶（CK）在心肌损伤3-6小时开始升高，2-5日高峰，多2周恢复。CK-MB主要来源于心肌，对心肌炎价值较大。不同年龄阶段，血清总CK活性值、CK-MB 活性值正常值不同。血清CK-MB活性与CK总活性之比5是心肌损伤的特异性指标。,CK-MB的定量分析（ CK-MB质量，单位ng/ml)较活力分析（单位为U/ml）更为精确。CK-MB质量（mass）小儿正常参考值不受年龄因素的影响， 5.0ng/ml（免疫化学发光法）提示异常。,2. 心肌肌钙蛋白（cTn）cTn包括三种亚单位：cTnT、cTnI、cTnCcTn是对心肌损伤具有高度特异性的非酶类蛋白血清标记物。出现早，持续时间长。有研究提示cTnT诊断心肌炎的敏感性53，特异性94。提示临床拟诊心肌炎的患者，若cTn升高，高度提示心肌炎。,3. 抗心脏抗体 以免疫荧光或者Western等方法检测外周血或者心肌活检标本中的心脏抗体，如抗肌球蛋白抗体、抗肌凝蛋白抗体、抗线粒体腺苷酸转移酶(ANT)抗体、抗心肌G 蛋白偶联受体抗体、抗1受体抗体、抗热休克蛋白抗体等，如阳性支持心肌炎的诊断,五、心肌核素显像炎症显像（ 67Ga心肌显像）： 67Ga具有被心肌炎症细胞摄取的性能，易集聚到炎症部位而显影。67Ga心肌显像与病理炎症浸润二者密切相关。但是敏感性很差（8%)。,坏死灶显像（111In铟抗肌球蛋白抗体心肌显像）：抗体与心肌细胞坏死后残留在心肌细胞中的肌球蛋白重链特异性结合，使心肌坏死灶显像。对免疫组织学诊断的心肌炎特异性为86，敏感性为66。但是延迟获取图像（48h后），辐射暴露。,心肌灌注显像（99mTc-MIBI）99mTc-MIBI静脉注射后可被正常心肌细胞摄取，心肌聚集放射性药物的量与该区冠状动脉血流灌注量呈正相关。心肌炎可致心肌缺血，核素显像呈正常与减淡相间的放射性分布（花斑样改变）但特异性差。,六、心内膜心肌活检（EMB）目前仍为心肌炎诊断的金标准。系有创性，不易推广，不能作为常规检查。由于炎症可呈局灶分布，而取样部位受限，假阴性率高，阳性率低。,EMB主要包括：常规光镜下组织病理学诊断免疫组织化学方法检测炎症PCR或者原位杂交检测病毒,病理组织学诊断 （Dallas诊断标准，1986）活动性心肌炎：炎性细胞浸润，同时邻近的心肌细胞有不同程度的损害和坏死。临界性心肌炎：炎症细胞浸润，但无心肌细胞损害或坏死。需复查确认。无心肌炎：无炎症细胞浸润和心肌细胞损害或坏死。,阳性率低，主观性强,活动性心肌炎,临界性心肌炎,免疫组织学诊断采用特异性单克隆抗体对心肌组织行免疫组织化学分析，并对浸润炎症细胞作定量分析：淋巴细胞数14/mm2为阳性。有助于分辨炎症浸润细胞（T细胞，B细胞和巨噬细胞等）的类型和活性。炎症免疫组织学标志分布于整个心肌，不易出现假阴性，提高活检阳性率（50以上）,抗CD3单克隆抗体心肌免疫组织学,抗HLA单克隆抗体心肌免疫组织学,HLA-I/II表达上调为免疫激活的标记物,七、病毒学检查病毒分离(EMB或心包穿刺液)：检出率极低分子生物学技术（原位杂交，PCR等)：检测EMB心肌组织中的病毒核酸，意义最大血清学检查：早期血清中特异性病毒IgM阳性，或者恢复期血清抗体效价4倍升高有诊断意义，但只能说明近期有该型病毒感染，不能定位于心脏。,八、心脏核磁共振（CMR）,近十年来，CMR越来越多的用于心血管疾病的诊断优点：安全、无创准确：敏感性和特异性均强全面：除显示心脏的形态和功能外，还能显示心肌损伤的组织病理学特征改变。,心肌炎组织病理特征在CMR上的表现：T2加权像局灶性信号增高（edema）早期强化（Hyperemia and capillary leak）晚期强化（Necrosis and fibrosis）,水肿信号(T2高信号)炎症细胞损伤的重要特征是细胞膜通透性的增加，从而导致细胞内水肿。T2加权像对于组织水肿很敏感，水肿部位呈现高信号。,2. 早期增强（充血和毛细血管渗漏）血管扩张是组织炎症的特征。由于炎症部位血容量增加，注射造影剂后在早期血管期（增强T1像）其摄取增加。造影剂快速分布到间质，故仅持续几分钟,3. 晚期增强(坏死和纤维化)心肌晚期增强特异性反映不可逆心肌损伤（如坏死和纤维化），是诊断心肌梗死时不可逆心肌损伤的金标准。晚期增强对于心肌炎的诊断特异性也很高。二者损伤部位不同：缺血损伤（心梗）主要位于心内膜下，非缺血损伤（心肌炎）主要位于心外膜下。,机制：急性期心肌细胞坏死，细胞膜破裂，造影剂弥散入细胞，导致组织中浓度增高，出现晚期对比增强。慢性期坏死心肌为纤维组织所代替，仍存在晚期对比增强。,正常心肌,侧壁心外膜下增强,弥漫性心外膜下增强,侧壁心外膜下增强间隔中层增强,Mahrholdt等（2004年）采用节段反转恢复及梯度回波序列（IR-GRE）的对比CMR，对32名临床诊断为心肌炎的患者进行检查，发现28例出现对比增强（88）,然后在对比增强的部位进行EMB，发现对比增强与组织学诊断的急性心肌炎密切相关（19/21）。,在随诊中，对比增强的区域随心功能的好转而降低，提示对比CMR检测对于炎症性心肌病的评价与监测具有重要价值。,CMR早期增强、晚期增强和水肿信号相结合，对心肌炎诊断的敏感性、特异性和准确性大大提高，可清楚显示炎症的位置、范围及严重程度，并且可长期随访观察严重的活动变化情况。,诊 断心内膜心肌活检（EMB）仍被认为诊断的金标准，但由于取样部位的局限性，阳性率不高。且为有创性检查，不易推广。由于病毒性心肌炎缺乏特异性诊断方法,诊断靠综合临床资料，并需排除其它疾病。目前国际上无统一的诊断标准，急需制订临床表现与病理学表现相统一的标准。,儿科诊断标准（1999年，昆明）临床诊断依据1.心功能不全、心源性休克或心脑综合征。2.心脏扩大（X线、超声心动检查具有表现之一)。3.心电图改变：以R波为主的2个或2个以上主要导联的STT改变持续4天以上伴动态变化，窦房传导阻滞、房室传导阻滞、完全性右或左束支阻滞，成联律、多形、多源、成对或并行性早搏，非房室结及房室折返引起的异位心动过速，低电压及异常Q波。4.CK-MB升高或心肌肌钙蛋白阳性。,病原学诊断依据（一）确诊指标：自患儿心内膜、心肌、心包发现以下之一者可确定心肌炎由病毒引起。1.分离出病毒。2.用病毒核酸探针查到病毒核酸。3.特异性病毒抗体阳性。（二）参考依据：有以下之一者结合临床可考虑心肌炎系病毒引起。1.自患儿粪便、咽拭子或血液中分离到病毒，且恢复期血清同型抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上。2.病毒早期患儿血中特异性IgM抗体阳性。3.用病毒核酸探针自患儿血中查到病毒核酸。,确诊依据1.具备临床诊断依据2项，可临床诊断为心肌炎。发病同时或发病前13周有病毒感染的证据更支持诊断。2.同时具备病原学确诊依据之一，可确诊为病毒性心肌炎。具备病原学参考依据之一，可临床诊断为病毒性心肌炎。3.凡不具备确诊依据，应给予必要的治疗或随诊，根据病情变化，确诊或除外心肌炎。,4.应除外风湿性心肌炎、中毒性心肌炎、先心、结缔组织病以及代谢性疾病的心肌损害、甲亢、原发性心肌病、原发性心内膜弹力纤维增生症、先天性房室传导阻滞、心脏自主神经功能异常、受 体功能亢进及药物引起的心电图改变。,分期1.急性期：新发病，症状及检查阳性发现明显且多变，一般病程在半年以内。2.迁延期：临床症状反复出现，客观检查指标迁延不愈，病程多在半年以上。3.慢性期：进行性心脏增大，反复心力衰竭或心律失常，病情时轻时重，病程在1年以上。,病毒感染,自身免疫,扩张心肌病,I期,II期,III期,炎症性心肌病,抗病毒，免疫支持,免疫抑制剂和调节剂（疗效尚待研究）,预防和逆转心肌重建 抗心衰治疗为主 酌情抗病毒和/或免疫治疗,治 疗,目前尚无特效治疗一、休息 急性期至少卧床休息34周，心脏扩大或心功能不全者应强调延长卧床休息时间，至少3个月。二、抗病毒治疗 早期病毒复制期难以证实，常不能及时应用抗病毒治疗。如心肌炎晚期仍证实存在持续病毒感染，也可用药。,干扰素（INF）：可抑制病毒的繁殖，同时可抑制抗心肌抗体的产生，增强巨噬细胞的功能，具有免疫调节作用。 早期给予柯萨奇B组病毒及腺病毒感染VMC利巴韦林治疗，可防止暴发性VMC。利巴韦林和干扰素合用对柯萨奇病毒和HCV有效，更昔洛韦对巨细胞病毒有效。Pleconaril（一种能够与柯萨奇病毒直接结合并阻止其感染靶细胞的药物）：初期小样本研究认为有效。,三、免疫抑制剂 疗效尚无定论。在治疗VMC时，要在维持免疫系统清除病毒和防止免疫系统过度反应之间保持平衡。 动物研究显示病毒感染急性期应用皮质激素，将限制宿主对于病毒侵袭的免疫反应，促进病毒播散，增加病死率。但临床上有症状时多已超过了病毒感染的急性期。,目前主张一般病例不宜常规应用。用于：（1）重症病例和抢救急性心力衰竭、心源性休克和严重心律失常（完全性房室传导阻滞、室性心动过速、心室颤动）暴发起病者： 多应用甲基强的松龙冲击（1030mg/kg,连用3天），可同时应用大剂量免疫球蛋白（2g/kg)。,（2）合并慢性持续性心室功能不全（炎症性心肌病）并且同时存在免疫激活者（心内膜活检免疫组织学，循环中自身抗体），如能证实心肌中无病毒复制效果更佳：强的松12mg/kg.d，分三次口服,足量1月左右减量，减至0.3mg/kg.d，维持36个月。硫唑嘌呤2mg/kg.d，分2次口服（血WBC4 109L），36个月。,四、大剂量丙种球蛋白疗效尚无定论。总量2g/kg，尤其对于暴发性心肌炎应早期应用。治疗机制：可提供针对病毒的中和抗体，直接清除病毒阻断IgFc段与心肌细胞上的病毒抗原FcR结合，改变免疫反应。抑制炎症性细胞因子的产生，减轻补体介导的组织损伤； 影响细胞凋亡及调节细胞周期。,五、改善心肌代谢药物大剂量维生素C：0.10.2/kg.d辅酶Q101,6-二磷酸果糖 (FDP):100250mg/kg 磷酸肌酸,六、对症治疗维持血流动力学稳定控制心力衰竭：卧床休息，镇静，限制水盐强心：注意心肌炎时对强心甙耐受性差，易发生中毒。一般病例用地高辛每日维持量法，饱和量用常规的2/3量。利尿扩血管：ACEI 受体阻滞剂（慢性心衰稳定者）,2. 抢救心源性休克：及时应用血管活性药物，如多巴胺、多巴酚丁胺、氨力农、米力农、肾上腺素等加强心肌收缩力，维持血压及改善微循环。药物疗效不佳者，必要时使用心室辅助装置（VAD)或者体外膜式氧合（ECMO）等机械辅助装置。,3. 抗心律失常的治疗 仅有期前收缩而无明显症状者，可先营养心肌观察而不一定给予抗心律失常药物治疗。室上性心动过速无血流动力学障碍者可静脉注射腺苷，血流动力学不稳定者应直接电转复。室性心动过速可静脉推注利多卡因，血流动力学不稳定者直接电转复。,胺碘酮对心功能影响小，室速和室上速均可选用（饱和量5mg/kg，1小时ivgtt，然后510ug/(kg.min)维持，稳定后改口服）。对心率缓慢的度房室传导阻滞，QRS宽或出现阿-斯综合征者需要安装临时人工心脏起搏器，如心脏阻滞2周不恢复可考虑安装永久起搏器。 无脉室速和室颤需除颤。,4. 机械支持装置 用于抢救对药物治疗反应差的重症暴发性心肌炎，可明显提高抢救成功率。国内儿科应用少。国外多作为心脏移植前的过渡治疗。包括主动脉内球囊反搏（IABP）、经皮心肺支持（PCPS）、心室辅助装置（VAD）或体外膜肺（ECMO）等。,七、中医中药 黄芪、麦冬、人参等具有抗病毒和调节免疫功能的作用，临床上可根据病情选择应用。,Future: NO抑制剂；细胞因子治疗。,预 后多数病人预后良好，治疗后痊愈。 少数发展成扩张性心肌病。 极少数暴发起病者在发病早期凶险。但是如能存活，多数预后良好，很少会发展成扩张性心肌病。新生儿心肌炎病情重，死亡率高。,炎症性心肌病的诊断伴随心脏功能失调的心肌炎。扩张性心肌病患者行心内膜心肌活检，证实慢性炎症（心肌炎）存在，伴随/不伴随病毒基因组，称为炎症性心肌病。其发生与病毒感染后自身免疫机制密切相关,炎症性心肌病的诊断依据心内膜心肌活检病理组织学：炎症细胞浸润，心肌坏死免疫组织学标准 ：14个淋巴细胞或巨噬细胞/mm2 并具有免疫分子学和病毒学诊断的确认 实验室与其他检查 放射性核素心肌显像cTNT 和CK-MB质量测定 磁共振成像（MRI） 抗心肌自身抗体,炎症性心肌病的治疗免疫抑制剂:疗效有争议；大剂量丙种球蛋白：疗效有争议，儿科病例多数认为有效；免疫吸附疗法：通