第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱--8年制病理生理学（第二版）

第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱,一、机体正常的凝血与抗凝血平衡,第一节 概 述,机体凝血激活和止血栓形成，是一旦出血时防止血液过度流失的主要机制之一，但只有通过凝血与抗凝血（包括纤溶功能）之间的平衡，才确保在必须形成止血栓的局部形成血栓，其他部位无血栓形成，使血液循环得以畅通。,1凝血与抗凝血平衡的生理意义,血浆凝血及抗凝、纤溶相关因子质和量的正常血细胞量和（或）质的正常血管结构和功能的正常及血液流变学的正常,2维持凝血与抗凝血平衡的生理基础,血管的止血功能血液凝固反应血小板的作用,3机体的止、凝血功能,黏附：GPIb-vWF-胶原聚集：GPb/a-Fibrin释放：ADP,TXA2,PGs参与凝血：血小板磷脂,血小板,4机体的抗凝机制,单核-巨噬细胞血管内皮细胞（VEC）肝细胞,血浆抗凝血因子(AT、TFPI等)蛋白C系统纤维蛋白溶解系统,单核/巨噬细胞系统：吞噬清除TF、免疫复合物、内毒素等促凝物质，或者活化凝血因子、纤溶酶等与相应抑制物形成复合物。肝细胞：摄取并灭活已活化的凝血因子。,细胞抗凝,体液抗凝,（1）血浆抗凝因子TFPI抗凝血酶（AT ）肝素辅因子 （HC ） 肝素,TFPI主要由内皮细胞合成，广泛存在于肺、肝、肾、胎盘等组织，巨核细胞和某些恶性肿瘤细胞也能合成TFPI。在Ca2+参与下，TFPI能够结合并灭活因子Xa。与 Ca2+和因子Xa结合的TFPI又能与TF-a结合，进而抑制a的活性。,TFPI,AT能与因子Xa或凝血酶形成复合物并灭活它们。AT也具有抑制因子a、a、纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶的作用。肝素和肝素类物质（如硫酸乙酰肝素，heparan sulfate，HS）可大大加强AT的活性。在血液中，对凝血酶灭活作用的60%70%由AT-肝素完成。 肝素辅因子（heparin cofactor ，HC ）在体内是仅次于AT的丝氨酸蛋白酶抑制物，在肝素、硫酸皮肤素B（dermatan sulfate-B，DS-B）存在下HC 对凝血酶的抑制作用可增强近千倍。,AT和HC,蛋白C系统,纤溶系统的主要组成,纤溶过程分为两个阶段 PLg的激活 Fbn的降解,TAFI由肝细胞合成，是分子量为60 kD的单链糖蛋白。可被凝血酶活化，在TM存在下，这种活化作用增强上千倍。活化的TAFI（TAFIa）能够通过其羧肽酶活性，去除纤维蛋白羧基端的赖氨酸残基，阻碍t-PA、PLg与纤维蛋白的结合，从而发挥其拮抗纤溶的作用。,TAFI,annexin 2是Ca2+依赖的膜磷脂结合蛋白家族成员，大量表达于内皮细胞表面，此外也表达于单核/巨噬细胞、发育过程中的神经细胞以及部分肿瘤细胞。annexin 2能够结合t-PA和PLg，使t-PA激活PLg的效应增强约60倍，但annexin 2不具有结合u-PA的作用。,annexin 2,uPAR表达于单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和各种肿瘤细胞。scu-PA与uPAR结合后活性增强，由此激活细胞表面结合的PLg，而生成的PLn又能使scu-PA转变为高活性的tcu-PA，这种正反馈作用使细胞表面局部的纤溶活性大大加强，从而有利于损伤修复、炎性细胞浸润或肿瘤细胞的转移。 M2整合素主要表达于中性粒细胞，作为表面受体，它能够同时结合u-PA和PLg，并使PLn的生成速度加快50倍。,uPAR和M2,二、凝血与抗凝血平衡紊乱,凝血因子异常抗凝及纤溶相关因子异常血管与血细胞的异常血液流变学的改变,1凝血与抗凝血平衡紊乱的基本环节,血液凝固性增高和（或）抗凝血功能减弱，易导致血栓形成。血液凝固性降低和（或）抗凝血功能增强，使机体的止凝血功能障碍，引起出血倾向。血液凝固性增高引起血管内凝血，在一定条件下转变为止凝血功能障碍，弥散性血管内凝血（DIC）典型地反映了这种凝血与抗凝血平衡的异常变化。,2凝血与抗凝血平衡紊乱的主要表现,第二节 血栓形成,一、血管内皮损伤与血栓形成,感染免疫因素 机械性损伤 化学物质和代谢产物的作用,血管内皮损伤的因素, VEC脱落，血小板即可黏附于内皮下组织（胶原、层粘连蛋白、微纤维和 vWF），并且相互聚集，这是血栓形成的最早期反应之一。 受损VEC表达TF增多，并能结合a和Xa，使局部促凝作用增强。 VEC损伤时，使局部TFPI、TM、AT和t-PA减少，而PAI-1增多，导致局部抗凝和纤溶活性降低。 受损VEC分泌内皮素（ET）、TXA2、PAF等缩血管物质增多，而分泌PGI2、NO等扩血管物质减少，引起血管强烈收缩和痉挛。而由局部聚集的血小板释放的花生四烯酸（AA）代谢产物PGG2、PGH2和TXA2也具有缩血管作用。血管强烈收缩与痉挛是引起血栓形成、血管闭塞，导致组织缺血或梗死的重要原因。,VEC受损促进血栓形成的机制,二、凝血、抗凝和纤溶相关因子异常与血栓形成,凝血因子异常,数量异常,凝血因子增多：如糖尿病、肥胖时Fbg增多,先天性因子和PK的缺乏,结构/功能异常,遗传性异常Fbg血症因子分子异常因子V的Leiden突变获得性凝血因子活性增高凝血因子活化,抗凝因子异常,数量减少或功能降低,遗传性AT缺乏症,遗传性PC或PS缺乏或缺陷,获得性AT、HC、PC或PS缺乏,干扰抗凝的异常物质,抗磷脂抗体,高同型半胱氨酸血症,纤溶功能降低,家族性PA释放障碍,遗传性PAI过多,VEC损伤引起的PA分泌减少/PAI-1过多,三、血细胞异常与血栓形成,血小板活化或增多白细胞异常与血栓形成红细胞异常与血栓形成,血小板活化或增多,在特殊流场下易引起血小板活化，例如冠心病时。各种生物活性物质、药物、化学物质和免疫复合物容易使血小板激活，例如肾炎、SLE等疾病情况下。血小板数量增多也能促进血栓的形成，例如原发性血小板增多症患者。,白细胞异常与血栓形成, VEC与白细胞间的相互作用使TF大量表达。 释放溶酶体酶，使血管通透性增高、激活凝血和补体系统。 白细胞的花生四烯酸代谢产物使小血管收缩、血管通透性增强、并趋化白细胞。 白细胞激活产生大量超氧阴离子和羟自由基，损伤细胞、破坏PGI2-TXA2平衡，使血管收缩，血小板聚集。 白细胞的可塑性降低，通过毛细血管的时间延长，有利于血栓形成。,红细胞异常与血栓形成,在心肌梗死和恶性肿瘤等疾病中，循环中有大量的红细胞聚集体，影响微循环血液灌流。红细胞增多和红细胞变形能力降低时，能使血黏度增加，促进血小板黏附、聚集和释放反应。在高切变应力下，红细胞释放ADP可诱导血小板聚集。红细胞释放少量血红蛋白也可形成自由基诱导血小板聚集。在真性红细胞增多症中，有1/3患者发生血栓形成。 红细胞破坏引起溶血反应，可激活凝血系统。,四、血液流变学异常与血栓形成,血液黏度增高,血浆成分与血液黏度,血细胞与血液黏度,血管与血液黏度,血液流场改变引起血细胞聚集和VEC损伤,第三节 止、凝血功能障碍与出血,在先天性或获得性因素作用下，机体发生止、凝血功能降低和（或）抗凝功能异常增强的病理改变，表现为皮肤、黏膜和内脏的自发性出血或轻微损伤后出血不止，凡是具有这种出血倾向或出血素质的疾病均可称之为出血性疾病。,定 义,有原因未明、反复发生的自发性出血或轻微损伤后过度出血或出血不止的病史。出血发生时，出血的程度、频度与局部损伤程度不相符合。一般的止血治疗效果较差，在经出、凝血相关实验室检查明确病因后，作对因治疗可有明显疗效。基本发病环节为血管和（或）血小板异常、血液凝血功能障碍、循环中抗凝物质增多等，其中由先天性或遗传性因素引起的出血多见。,出血性疾病的基本特点,血管壁受损或结构异常血小板量和质的异常血浆中凝血和抗凝因子的异常,止、凝血功能障碍的发病环节,一、血管因素引起的止血功能障碍,遗传性毛细血管扩张症,先天性或遗传性因素,艾-唐综合征（Ehlers-Danlos syndrome, EDS）,获得性因素,血管壁的免疫性损伤：过敏性紫癜,代谢性因素：VitC缺乏、长期应用肾上腺皮质激素,感染性血管性紫癜,异常蛋白血症性血管性紫癜,二、血小板异常引起的止、凝血功能障碍,血小板数量减少,遗传性：先天性巨核细胞生成不良,获得性,生成减少,破坏过多,特发性血小板减少性紫癜（ITP）,微血管血栓-出血综合征,血栓性血小板减少性紫癜（TTP）溶血性尿毒症综合征,其他：脾功能亢进,遗传性巨大血小板综合征(Bernard-Soulier syndrome),遗传性血小板功能缺陷,黏附功能缺陷,聚集功能缺陷,先天性血小板膜GPb/a缺乏或结构异常,遗传性假血友病,释放功能缺陷,遗传性贮存池病、灰色血小板综合征花生四烯酸释放缺陷环氧化酶或TXA2合成酶缺失,促凝功能缺陷,PF3先天性缺乏或减少,获得性血小板功能缺陷,慢性肾疾患、慢性肝脏疾病、DIC、慢性骨髓增生性疾病、异常蛋白血症等可引起获得性血小板功能缺陷。例如：慢性肾功能衰竭伴尿毒症时，由于代谢产物胍琥珀酸酚的抑制作用，血小板黏附、聚集和释放反应都可减弱，PF3也减少。骨髓增生性疾病中，血小板对ADP的反应性下降，PF3也常减少。长期、大剂量使用阿司匹林、吲哚美辛（消炎痛）等非类固醇抗炎药，可引起血小板环氧化酶功能受抑，使血小板聚集性降低。,三、血浆成分异常与止、凝血功能障碍,凝血因子缺乏或结构异常,遗传性,血友病A血友病B 血管性假血友病Fbg缺乏,获得性,凝血因子、X减少 ：维生素K缺乏,因子V缺乏：急性白血病、输入大量库血,因子缺乏：肝病、胶原病、SLE等,纤溶系统功能亢进,先天性或遗传性,先天性循环t-PA增多,先天性或遗传性PAI-1结构异常,遗传性2-PI缺乏症,获得性,体外循环：KK和PLn大量生成,富含t-PA脏器（心、肺、子宫等）损伤,肝功能严重障碍使2-PI、HRG减少,DIC的继发性纤溶亢进,使用t-PA、u-PA等进行性溶栓治疗,病理性抗凝物质,FgDP/FDP,抗凝血因子抗体,肝素样抗凝物质,第四节 弥散性血管内凝血,disseminated intravascular coagulation(DIC),弥散性血管内凝血（DIC）是一种继发于某些基础疾病或病理过程的，以凝血系统和纤溶系统相继激活、并导致广泛微血栓形成及止、凝血功能障碍为病理特征的临床综合征。,一、DIC的病因,1DIC的基础疾病 引起DIC的基础疾病或病理过程称为DIC的病因。,二、影响DIC发生、发展的因素,（一）单核/巨噬细胞功能受损（二）严重肝功能障碍（三）血液的高凝状态（四）微循环障碍（五）机体纤溶系统功能状态,影响DIC发生、发展的因素,（一）单核/巨噬细胞系统功能受损,清除活化的凝血因子,单核/巨噬细胞吞噬、清除 ET、IC和含TF的细胞碎片 、Fbg、Fbn、FM、FDP、Pln、补体,（二）肝功能严重障碍,（三）血液高凝状态,原发性高凝状态(primary hypercoagulable state) 遗传性抗凝血酶（AT）、PC、PS缺乏症和PC抵抗症。,继发性高凝状态(succedent hypercoagulable state) 血液系统疾病 【酸中毒诱发DIC机制】 VEC的损伤 凝血因子的酶活性升高、肝素的抗凝活性减弱 血小板易聚集等 非血液疾病,【产科意外诱发发生DIC机制】 羊水栓塞：羊水具有类凝血活酶、TF和类血小板因子作用，具有较强促凝作用，可以激活因子引起凝血系统激活。 产后感染：子宫内具有凝血活性的TF进入血液。 宫内死胎：死胎释放组织因子入血启动外源性凝血系统。,（四）微循环障碍, 凝血系统激活； 活化的凝血因子清除减少； 微循环内血流缓慢、淤滞、RBC聚集、血小板黏附聚集； 血管舒缩反应障碍，有利于Fbn的沉积和微血栓形成。,（五）纤溶系统功能受抑制,三、DIC的发病机制,（二）止、凝血功能障碍的主要机制,（一）广泛微血栓形成的主要机制,Fbg Fbn + active platelet Microthromobus DIC,凝血系统的激活中VEC损伤和组织细胞损伤这二个因素在DIC发病机制中起着非常重要的作用。,凝血系统激活,TF广泛存在于各部位组织细胞内，以脑、肺、胎盘等组织最丰富。,激活Mo、M、 PMN、 Tc 细胞因子、补体、自由氧释放,广泛VEC损伤(Extensive damage of vascular endothelial cells) VEC具有双重功能：抗血栓和促血栓作用。 (正常VEC具有抗凝作用，损伤VEC具有促凝作用。) 感染、ET、缺氧、酸中毒、IC（促血栓）VEC损伤 表达TF VEC下胶原纤维暴露 微血栓形成 a 血小板黏附、聚集和释放反应 DIC 加剧凝血反应,直接途径,间接途径,血细胞受损(excessive destruction of blood cells) 血小板损伤,vWF VEC损伤 暴露胶原 损伤血小板黏附胶原 Ca2+ Fbg、 a、ADP活化GPb/a 与Fbg结合 膜糖蛋白GPb/a激活血小板“搭桥”、聚集 骨架蛋白再构建 微血栓形成 激活血小板 脱颗粒、PL表达 凝血因子被集中、激活,胶原,vWF/GPIb,GPb/a,Platelet,Fbg,大量溶血 红细胞ADP释放 激活血小板； RBC素具有TF样作用 外源性凝血系统(+),单核巨噬细胞、白细胞激活 溶酶体酶 a；,其他促凝物质入血增加 恶性肿瘤（malignancy tumours） 严重出血性胰腺炎（severe pancreatitis） 毒蛇咬伤（snake bites） 羊水栓塞（amniotic embolism）,抗凝功能减弱,血浆AT水平明显下降 PC系统显著受抑 TFPI的凝血负调控作用受到抑制,纤溶功能降低,在DIC进展过程中，当体内凝血活性达到最强的时候，纤溶系统的功能往往处于明显抑制的状态。 血浆中PAI-1水平的持续增高直接相关 VEC分泌t-PA减少 细胞膜上HMW-K受体功能降低,血管舒缩性和血液流动性的改变,交感-肾上腺髓质系统兴奋VEC损伤使NO和PGI2产生减少、ET生成增加血小板活化产生的TXA2 、PAF、组胺和缓激肽（BK）,DIC时微血栓形成的主要机制图, 凝血物质的大量消耗 继发性纤溶功能增强,凝血酶 + VEC表面TM结合 PC APC 抗凝和促纤溶作用 微血栓溶解和凝血因子降解 继发性纤溶功能 继发性低凝状态 出血,四、DIC的主要临床表现,（一）出血,（二）休克,（三）多脏器功能障碍,（四）微血管病性溶血性贫血,(一)出血(bleeding),Typical skin changes in the shoulder (top) and hand (bottom) in purpura fulminansassociated with meningococcal septicaemia and disseminated intravascular coagulation.,1.广泛微血栓形成使各种凝血因子大量消耗,血小板明显减少。2.继发性纤溶功能增强产生大量PLn，PLn不但能降解Fbn/Fbg，还水解各种血浆蛋白质，包括各种凝血因子，使凝血因子的大量破坏。3.PLn降解Fbg/Fbn生成的各种FgDP/FDP成分具有强大的抗凝作用。 4.发生DIC时，多种因素使微血管壁受损。,引起出血的机制为：,1）微血栓形成，使回心血量减少。2）出血严重时使血容量降低。3）DIC时可引起肾上腺素能神经兴奋。产生的介质如激肽、组胺能降低外周阻力，使血压下降。4）FDP成分小片段A、B、C有增强激肽和组胺扩张、增高血管通透性的作用。5）心内微血栓形成及肺内广泛微血栓阻塞，引起肺动脉高压，因心肌损伤和心脏负担加重，可导致心功能降低和循环功能障碍。,（二）休克(Shock),DIC病理过程中有以下因素可导致微循环障碍：,（三）多系统器官功能障碍(MODS),微循环灌流障碍（包括微血栓形成） 缺血与再灌注损伤 白细胞激活和炎症介质的损伤作用 器官功能障碍作为后果对其他脏器产生的影响,DIC时引起多器官功能衰竭的机制与下列因素有关:,微血栓形成（DIC）器官、细胞缺血、缺氧组织代谢、功能障碍或坏死脏器功能不全或衰竭MODS,肾小球,肺脏,器官内广泛微血栓形成，使发生缺血、缺氧和代谢、 功能障碍，严重者发生缺血坏死和脏器功能衰竭，同时出现严重程度不等的临床症状。由器官系统功能间相互影响引起的病理变化。原发病引起的病理变化和症状。,DIC时对器官功能不全和相关症状的影响因素：,【裂体细胞(schistocyte)】 外周血中出现各种形态特殊的变形红细胞或红细胞碎片，称为裂体细胞。【微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)】 DIC时，红细胞通过沉着的Fbn细丝或VEC裂隙处时，受冲击和挤压，发生机械性损伤，产生大量裂体细胞；这些红细胞及细胞碎片的脆性明显增高，容易破裂发生溶血，严重时出现贫血症状，称为微血管病性溶血性贫血。,（四）微血管病性溶血性贫血,五、DIC的分期和分型,（一）DIC的分期,可有严重程度不同的微血栓形成。 部分患者无明显临床症状 (急性DIC该期短,不易发现)。 实验检查：有凝血和复钙时间缩短 血小板黏附性增高。,1高凝期,2消耗性低凝期,大量凝血因子的消耗和血小板减少。 有严重程度不等的出血症状， 可有休克或某脏器功能障碍的临床表现。 实验检查：凝血和复钙时间明显延长， 血小板明显减少； 血浆Fbg含量减少； 部分病人有纤溶功能指标方面的异常。,纤溶系统激活，纤溶亢进。 大多有严重程度不同的临床出血症状， 严重病人有休克及MODS的临床症状。 实验检查：除仍有前一期实验室指标变化的特征外， 主要有纤溶活性增强的证据： FDP增多，血浆中出现D-二聚体。