谢安木帕金森病早期治疗PPT课件

-,1,帕金森病早期治疗,青岛大学医学院附属医院谢安木博士主任医师,-,2,PD是仅次于AD的中枢神经系统变性病,-,3,帕金森病的现状,常见的神经系统变性疾病,第二位全世界400万；中国172万左右；中国55岁以上的人发病率为1%；65岁以上人群中发病率高达1.7%;75岁以上人群的发病率达到了2.5严重的社会和家庭的负担：全世界的医疗消费高达110亿美元/每年,-,4,PD病程进展模式,HeikoBraakPD病程进展模式运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉障碍运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑蓝斑下区复合体/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼期4：静止性震颤、运动减少、强直、体位姿势障碍期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状,NEUROLOGY2007;68:948952,-,5,08/05/2020,PLEASEINSERTPresentationtitle,5,BraakHetal.StagesinthedevelopmentofParkinsonsdiseaserelatedpathology.CellTissueRes2004;318:121-134.,PD演化进程图示展示了PD的病情进程，从最早期症状（常为非运动症状）到疾病诊断和贯穿早期而和晚期的疾病治疗。,早期经治疗的PD（稳定）动作迟缓强直静息性震颤（伴或不伴非运动症状）,10年,0年,2年,5年,10年,15年,出现运动症状,临床前期PD嗅觉丧失快速眼动时相睡眠障碍便秘焦虑抑郁色觉损害,晚期PD运动并发症剂末现象/异动症步态和平衡障碍构音障碍,非运动并发症认知下降/痴呆抑郁精神症状自主神经功能障碍睡眠-觉醒失调,-,6,Hoehn-Yahr分级临床诊断标准,级:单侧患病;级:双侧患病,但无平衡障碍;级:双侧患病,伴有早期的姿势平衡障碍;级:严重患病,需要较多的帮助;级:没有他人帮助时,只能生活在床上或轮椅上早期(级),中期(级),晚期(级),-,7,帕金森病的早期临床表现（运动症状）,一、震颤(tremor)特点：静止性为主、节律性，每秒4-8次。震颤常表现在肢体的远端。二、肌张力增高(rigidity)特点：强直性、齿轮样,-,8,帕金森病的早期临床表现,三、运动迟缓(bradykinesia)动作缓慢、笨拙转身、翻身精细动作减慢如解钮扣、系鞋带面具脸：面容呆板、双眼凝视、瞬目减少口咽腭肌运动障碍，语速减慢，语音低调小写症摆臂减少,-,9,帕金森病的早期症状非运动症状,神经精神症状抑郁焦虑睡眠障碍失眠自主神经功能异常胃肠道症状（流涎、吞咽困难、恶心或呕吐、便秘）、泌尿系症状（尿频、排尿困难）、低血压、性功能障碍、多汗、皮脂腺分泌过多（油脂面）感觉异常肢体痛（肌强直）、嗅觉异常,-,10,早期帕金森病的鉴别,脑梗塞：偏侧肢体无力抑郁症：表情淡漠，但无震颤和肌强直，抗抑郁治疗有效。原发性震颤、老年性震颤甲亢、甲低等,-,11,早期患者何时开始症状治疗？,-,12,决定早期病人治疗时应考虑的因素,疾病的严重程度功能受损的程度日常生活受影响的程度病人的年龄合并症药物耐受的发生风险长期治疗后出现合并症的风险,-,13,功能障碍的含义,影响就业或工作能力和生活能力症状影响的是优势手还是非优势手少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者,-,14,初始治疗选择:老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短出现长期药物合并症风险较小出现合并症的风险较高Levodopa:耐受好、效果好慎重使用合并用药避免使用镇静安眠药,-,15,初始治疗选择:年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长出现长期药物合并症风险大病人往往有较大的家庭和社会责任单用多巴胺受体激动剂工作需要可选用Levodopa，但剂量要小使用可能有神经保护作用的药物,-,16,16,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的原则,长期服药，相对控制症状终生性，对症治疗，治疗后症状改善程度依次为：肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍姿势反射最小剂量，最佳效果“剂量滴定原则”以最小的剂量达到最佳的效果强调“细水长流，不求全效”权衡利弊，联合用药，强调个体化,-,17,17,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的目标,PD治疗的总体目标延缓病情的进展、控制疾病的症状，从而维持和/或改善患者的生活质量（QOL）PD治疗的具体目标尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的不良反应和并发症,-,18,帕金森病的早期治疗目标,缓解症状恢复功能延缓或减少药物治疗的副作用运动波动、异动症延缓病情：神经保护,-,19,帕金森病的早期治疗措施,非药物性治疗教育、营养、锻练和物理治疗神经保护性治疗对症治疗,-,20,初始对症治疗的方案,不需要药物治疗开始左旋多巴治疗开始激动剂(如森福罗）开始抗胆碱酶抑制剂开始金刚烷胺开始MAO抑制剂开始COMT抑制剂其它,-,21,21,年老患者（65岁）或有认知障碍患者,复方左旋多巴+COMT-I,复方左旋多巴,复方左旋多巴+COMT-I,年轻患者(1分比例（%）,震颤评分（UPDRS16，2049:724-728.,森福罗显著改善早期PD患者日常活动能力,*,普拉克索组(n=163),周,012345671115192331,安慰剂组(n=170),加量期,基线,平均改善比值(%),352515505,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P=0.0001,平均日治疗剂量：3.8mg普拉克索,随机、双盲、安慰剂对照多中心研究,-,37,1.ShannonKM,etal.Neurology.1997;49:724-728.,森福罗显著改善早期PD患者运动功能,随机、双盲、安慰剂对照多中心研究,-,38,从CALM-PD研究看普拉克索早期帕金森病治疗,目的：以左旋多巴作为阳性对照，以评价普拉克索作为早期PD初始治疗对运动并发症的预防作用。,-,39,Dataonfile.,左旋多巴/卡比多巴+安慰剂(n=150),研究药物,普拉克索+安慰剂(n=151),24个月时允许研究药物进行剂量调整,10周滴定期达到三个剂量水平,10周后，维持原剂量，可添加开放标记的左旋多巴/卡比多巴,10周,24个月,48个月,300/75mg,450/112.5mg,600/150mg,1.5mg,3.0mg,4.5mg,CALM-PD:研究设计,洗脱期,-,40,森福罗显著降低左旋多巴的用量,起始普拉克索治疗,起始左旋多巴治疗,0,100,200,300,400,500,600,700,800,48%,38%,2年后，降低左旋多巴剂量48%；4年后，降低左旋多巴剂量38%,2years,4years,1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053,普拉克索起始治疗：,左旋多巴剂量（mg/d）,-,41,森福罗起始治疗可降低运动并发症发生风险,普拉克索起始治疗，与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，运动并发症发生风险减少约55%，4年后，减少约52%,1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053,*出现剂末现象，异动症或开关现象中任意一种,运动并发症：异动症，开关现象，剂末现象,-,42,森福罗起始治疗降低异动症发生风险,普拉克索起始治疗，与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，异动症发生风险减少约67%，4年后，减少约63%,1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053,-,43,森福罗起始治疗降低剂末现象发生风险,普拉克索起始治疗，与左旋多巴起始治疗组对比:2年后，剂末现象的发生风险减少约43%，4年后，减少约32%,1.ParkinsonStudyGroup.JAMA,2000,284:1931-19382.ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2004;61:1044-1053,-,44,44,普拉克索临床疗效,-,45,45,普拉克索临床安全性临床试验脱落率低，安全耐受性良好常见不良反应与其他多巴胺激动剂相似尚未发现心血管病变可能伴发且必须引起注意的不良反应：突发入睡，嗜睡，幻觉,-,46,46,循证医学森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,-,47,普拉克索早期PD治疗得到EFNS指南推荐,普拉克索有效改善运动症状（EFNS指南A级推荐）,EFNS指南：欧洲神经病学会联盟帕金森病治疗指南,-,48,森福罗治疗PD在中国指南推荐,中国2009年帕金森病治疗指南第二版,中华神经科杂志，2009，24(5):352-355EurJNeurology,2006,13:1170-1185,65岁不伴有智能减退的患者首选：非麦角类多巴胺受体激动剂,-,49,49,药物治疗其他多巴胺受体激动剂,溴隐亭（Bromocriptine)作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。剂量及应用：2.5mg/片，0.625mgqd每隔35天增加0.625mg，治疗剂量2.5mg-5mgtid.副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状(幻觉）慎用：近期心梗、消化道溃疡、严重周围血管病,-,50,50,药物治疗其他多巴胺受体激动剂,协良行(Celance)培高利特甲碳酸盐作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍，半衰期比溴隐亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意肝功能和胸膜增厚。心瓣膜纤维化。,-,51,51,其它多巴胺受体激动剂,Ropinirol（罗匹尼洛）非麦角类D2受体运动和日常生活评分减少恶心、头晕、头痛、睡眠障碍,-,52,52,药物治疗MAOB-I抑制剂（Selegiline),机理：增加多巴胺抑制MAO-B活性，减少DA分解抑制突触前膜DAT对突触间隙的多巴胺的再摄取增加DA，能促进TH（酪氨酸羟化酶）的合成神经保护作用抗兴奋性氨基酸毒性神经生长因子样作用抗自由基抗毒素引起PD作用促进有活性的星型胶质细胞增生抑制氧化应激反应,-,53,53,思吉宁作用机理,-,54,54,思吉宁-神经细胞保护作用,MPTP,MPP+,-,55,55,药物治疗MAOB-I抑制剂（Selegiline),思吉宁（司雷吉兰）firstmouth:5mgbid,避免夜间服用，later,5mgqdorbid.避免同SSRI合并应用,-,56,56,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),作用：改善病人日常生活功能早期合并使用多巴制剂可减少多巴制剂的用量（staleval),-,57,57,COMTAN提高左旋多巴的释放:,显著地增加进入大脑的左旋多巴,Gordinetal.2002,优化左旋多巴的药代动力学,-,58,58,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.,-,59,59,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),答是美(TasmarorTolcapone)：外周和中枢100mg或200mg,bid-tidComtanorEntacapone：外周抑制剂100mg或200mg,bid-tid可与左旋多巴同时服用,-,60,60,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),副作用：病人可在加药的短时间内即出现运动障碍，此时可通过减少左旋多巴的用量20-30来调整。5-6病人用药后可出现严重的腹泻。每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用。,-,61,61,药物治疗抗胆碱能药物,1967年Ordenstein首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安克痉、安坦（1-2mgtid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：精神症状、口干、排尿障碍尿潴留、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等、青光眼、口干、便秘。对65岁以上或有认知障碍者不用、70岁以上尽可能不用安坦。,-,62,62,药物治疗抗胆碱能药物,安坦禁忌症严重心血管系统病变严重消化道病变精神病癫痫青光眼痴呆,-,63,63,药物治疗金刚烷胺（Amantadine),1969年Schwab等使用作用：早期的运动迟缓和震颤有效、可与多巴制剂联合用药，可降低dyskinesia.用于早期或较轻的病例药物：金刚烷胺(100qdbidortid)机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。加强突触前合成，激动D1受体，释放DA；减少DA的重吸收；副作用：少，恶心、眩晕。精神异常、可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。视幻觉，老年人多见，停药消失。下肢网状青斑、踝部红斑水肿、致畸作用。,-,64,64,保护性治疗,-,65,65,保护性治疗的依据及理论基础,氧化应激，自由基的形成兴奋性神经递质过度释放N-甲基-D-天门冬氨酸NMDA）黑质多巴胺神经元存在线粒体呼吸链缺陷导致细胞能量代谢障碍凋亡铁钙离子,-,66,66,神经保护性治疗,最近研究表明左旋多巴不仅能症状治疗还具有神经保护作用（BeomS.JEON,SOUTHKorea,theroleoflevodopa,AsianandOceanianParkinsonsDiseaseandMovementDisordersCongress(AOPMC)2011,3,-,67,67,MAOBIB型抑制剂：丙炔苯丙胺，Lazabemide混合型抑制剂多巴胺受体激动剂，特别是D3，如溴隐亭、泰舒达、森福罗,-,68,抗氧化应激增强，自由基清除剂,自由基清除剂有脂溶性抗氧化剂维生素E和水溶性抗氧化剂维生素没有足够的证据表明vitE有神经保护作用。PD患者脑内铁水平增高，结合铁的能力相对缺乏，而维生素C可促使三价铁向反应形式的二价铁转化，因此在使用维生素C治疗PD患者时应谨慎。其他自由基清除剂也可能在PD中起保护作用，如谷胱甘肽类制荆、类黄酮、非维生素A胡萝卜素类、番茄红素等，但需进一步验证。,-,69,辅酶Q10,线粒体呼吸功能增强，改善生物能量代谢-辅酶Q10辅酶Q10能透过血脑屏障辅酶Q10（PD病人黑质的辅酶Q10水平是低的），补充该药可以增加DA含量CoQ10是线粒体呼吸链电子传递复合体I和的电子受体，能有效抗氧化，在很多疾病模型中表现出神经保护作用。,-,70,I期临床试验认为CoQ10(400mg/d，600mg/d，800mg/d)有良好的耐受性。期临床比较了不同剂量CoQ10(300mg/d，600mg/d，1200mg/d)的治疗作用，研究认为大剂量(1200mg/d)对早期PD患者有症状改善作用(P=0.04)。有研究指出2400mg/d是治疗的合适剂量。但CoQ10(300mg/d)对于进展期PD患者的治疗却没有得到肯定结果.CoQ10的神经保护功能仍需更多的研究来探索。,-,71,EAA抑制剂,兴奋性氨基酸受体阻断剂：NMDA拮抗剂金刚烷胺EAA是广泛存在于哺乳类动物中枢神经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递和学习记忆等。近年研究表明，EAA参与多种神经变性疾病(包括PD)的发病过程。理论上通过直接或间接途径抑制或阻断EAA的毒性对PD应具有神经保护作用。NMDA-R体外、体内实验均表明金刚烷胺可能具有神经保护作用。迄今为止，尚无临床研究确切证据表明NMDA-R拮抗剂对PD具有神经保护作用，其原因可能系目前的NMDA-R拮抗剂并非特异性作用于NMDA-R。,-,72,抗炎与免疫抑制剂,免疫炎性反应机制参与PD的发病与病情进展。在PD的发生、发展中小胶质细胞密切参与整个病理过程。纳洛酮临床用于催醒，在中脑原代混合培养体系中，纳洛酮可通过抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化而发挥DA能神经元保护作用。白细胞介素-10是具有抗炎作用的细胞因子，研究表明白细胞介素-10可减轻脂多糖诱导的DA能神经元变性，还原型辅酶(NADPH)氧化酶和JAKl信号途径参与介导白细胞介素-10对脂多糖诱导的小胶质细胞活化的抑制过程。雷公藤内酯醇具较强的抗炎及免疫抑制作用，国内研究表明雷公藤内酯醇及雷公藤单体(Tw397)通过抑制小胶质细胞的活化，保护DA能神经元。,-,73,铁螯合剂,铁在神经元变性部位的过量聚集被认为是PD及其他神经变性疾病的一个主要病理改变。应用铁螯合剂减少组织内游离铁含量，从而抑制氧化应激反应，可能对PD发挥神经保护作用。然而，由于多数铁螯合剂不能透过血一脑脊液屏障，故其应用受到限制。,-,74,钙离子拮抗剂,研究表明，钙超载参与PD的发病与病情进展。在中脑培养体系中，L型钙通道对稳定细胞内环境起主要作用，L型钙通道拮抗荆包括硝苯地平、尼莫地平等对由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的鼠和灵长类PD模型具有神经保护作用。,-,75,抗凋亡,细胞凋亡在PD的神经元变性过程中处于重要地位，因此对细胞凋亡途径进行干预有望成为治疗PD的方法。大量的PD动物实验认为，针对凋亡的靶向治疗能阻止神经细胞的死亡。,-,76,TCH-346，结构类似司来吉兰，上调BCL-2、BCL-X等蛋白起到抗凋亡作用。在6-OHDA和MPTP动物模型中，TCH-346能减少多巴胺能神经元的丢失。但临床研究却未得到类似结果，没有显著差异。CEP-1347是抑制MLKs的混合物。而MLKs能通过激活JNK信号传导旁路诱导细胞凋亡.PRECEPT临床研究(n=806)结果发现21.6个月的治疗后，没有明显改善症状。米诺环素是半合成的长效二代四环素，能抑制MPTP诱导的星形胶质细胞和小胶质细胞中NO合成酶和半胱天冬酶-l的表达，抑制其介导的神经变性。米诺环素和肌酸在NINDSNET-PD临床试验中，不满足无效实验条件，被认为200mgd有效而进入m期临床试验。抗凋亡的药物在l临床上的应用没有得到可喜的结果，但这并没有完全否认抗凋亡在PD治疗中的地位。,-,77,神经营养因子：GDNF、BDNF,近几十年，很多学者一直关注神经营养因子对PD的神经保护作用。神经营养因子有神经保护和神经修复特性。神经胶质细胞源性