药物基因检测与精准医疗

药物基因检测与精准医疗,XXXXXX医院药学部XXX,2018/7/5,主要内容,据世界卫生组织的最新统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10%至20%，其中5%的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。目前全世界死亡的病人中，约有1/3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。药物毒性或不良反应的发生往往是因为药物反应的个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。,药物不良反应,降压药的剂量范围,各类常用药物的有效率,药物治疗有效率,人体基因组序列,药物与基因关系进展,药物基因组学,定义：研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法，这一新概念被称为药物基因组学。重新估价药品，对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究有可能证明其对某些人群有较好的作用，或者说根据基因选择治疗药物可提高药物的有效性，避免不良反应的发生。,影响药物临床反应的因素,内部因素,外部因素,年龄性别体重遗传因素,剂量饮食合并用药,药物反应个体差异,年龄老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素食物/吸烟/合并用药,合并症,病程,药物反应个体差异机制,器官功能,基因型,遗传结构,吸收-慢-快,受体-缺失-丰富,代谢-慢速-中等-快速-超快速,排泄-缓慢-正常,药物体内过程吸收药物代谢酶药物转运分布药物转运代谢药物代谢酶排泄药物转运,药物反应个体差异机制,.CCATTGAC.,.CCATTGAC.,GGTAACTG.,GGTAACTG.,.CCATTGAC.,.CCGTTGAC.,GGTAACTG.,GGCAACTG.,.CCGTTGAC.,.CCGTTGAC.,GGCAACTG.,GGCAACTG.,A/A野生型纯合子,X,X,X,A/a野生型杂合子,a/a突变纯合子,高活性,中活性,低活性,单核苷酸多态性形成三种基因型和表型,遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用,药物反应个体差异机制,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,相同药物治疗的一组人群,基因?环境?,药物不良反应,基因多态性引起的药物反应差异,相同的剂量不同的血浆浓度,基因多态性引起的药物反应差异,基因多态性引起的药物反应差异,基因突变,基因多态性,转运蛋白异常,代谢酶异常,受体异常,吸收分布排泄,代谢,药物效应异常,血药浓度差异,药动学差异,药效学差异,临床合理用药的药动学和药效学方面,遗传多态性,药动学,药效学,吸收(A),分布(D),代谢(M),排泄(E),受体,离子通道,酶,免疫系统,细胞因子,个体化的药物治疗,品种剂量用药时间给药途径疗程,根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量,根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量,遗传药理学为指导的个体化用药,临床用药模式经验用药循证用药以遗传药理学为指导的个体化用药通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。,为什么要检测基因型,药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量。药物代谢可以根据药物代谢基因的突变情况分为超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。,基因与质子泵抑制剂药物基因检测,奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑检测基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA),1.1基因型：GG/GG，快代谢药师建议：增加药物用量。1.2基因型：GG/GA，中间代谢药师建议：正常用量。1.3基因型：GG/AA，慢代谢药师建议：适当减少用量。1.4基因型：GA/GG，中间代谢药师建议：正常用量。1.5基因型：GA/GA，中间代谢药师建议：正常用量。,1.6基因型：GA/AA，慢代谢药师建议：减少药物用量。1.7基因型：AA/GG，慢代谢药师建议：减少用量。1.8基因型：AA/GA，慢代谢药师建议：减少用量。1.9基因型：AA/AA，慢代谢药师建议：更换使用药物。,基因与-受体阻滞剂基因检测,-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。检测为2个位点（1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为CC型，快代谢型，CT型：中代谢型：TT型：慢代谢型。（2）、药物作用受体：-受体，分为GG型：不敏感型；GC：中间敏感性；CC：敏感性。,1受体基因突变药物计量调整,高血脂药物及硝酸甘油,遗传性耳聋约70%的耳聋为遗传性耳聋。GJB2是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有21%的先天性耳聋患者与该基因相关；其次为PDS基因（即大前庭导水管，在我国接近20%）和线粒体DNAA1555G突变（1%2%）。携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%，显性遗传耳聋再生育则具有50%的风险。,基因多态性与耳聋,基因检测可以有效地判别耳聋的可能性，指导临床安全用药,氯吡格雷,1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI患者，远期发生支架血栓密切相关。3、野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52%左右。,华法林,CYP2C9*3：A/C变异，AA型，野生纯合子，正常代谢，AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应；CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.,VKORC1：A/G变异，AA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少；AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。,亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFRC677T基因,野生型纯合子（CC型）-体内叶酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy10mol/L以下），人体处于健康状态。突变纯合子（TT型）-体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆hcy10mol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。杂合子（CT）-处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引起的一些疾病。,应对措施：野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。突变纯合子基因型：为变异基因型，应在正常补服剂量的基础上增加约一倍。杂合子基因型：在正常剂量基础上增加约50%。,.,案例分析一,.,案例分析二