第四篇心血管药物2013.ppt

第四章循环系统药物,（一）、肾上腺素能拮抗剂的发展及常用药,第一节肾上腺素能阻滞剂（-adrenergicblockagents）,肾上腺素能拮抗剂,非选择性受体阻滞剂,选择性1受体阻滞剂,非典型的受体拮抗剂,竞争性地与受体结合，产生拮抗内源性神经递质或受体激动剂的作用,非选择性的受体阻滞剂,选择性1受体阻滞剂,非典型的受体阻滞剂（具有1受体拮抗活性）,1、化学名：1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐又名：心得安2、结构特点：芳氧丙醇胺，手性碳原子,盐酸普萘洛尔（PropranololHydrochloride）,3、性质：（1）S（-）R（+），临床用（）。（2）对热稳定，光对其有催化氧化作用。（3）酸性水溶液可发生异丙氨基侧链氧化，在碱性下稳定。,4、应用,非选择性受体阻滞剂，临床用于治疗各种原因引起的心律失常，也可用于心绞痛和高血压的治疗。,跨膜的生物大分子作用类似于活化酶具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能,离子通道,第二节钙通道阻滞剂calciumchannelblockers,氟桂利嗪类普尼拉明类其他钙通道阻滞剂,钙通道阻滞剂的分类,（一）选择性钙通道阻滞剂,二氢吡啶类硝苯地平芳基烷胺类维拉帕米苯并硫氮卓类地尔硫卓,（二）非选择性钙通道阻滞剂,（一）、二氢吡啶类,特异性高有很强的扩血管作用在整体条件下不抑制心脏用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等可与-受体阻滞剂、强心甙合用,二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的特点,硝苯地平（Nifedipine）,1、化学名：2，6二甲基4（2硝基苯基）1，4二氢3，5吡啶二甲酸二甲酯,2、结构特点：含硝基，二氢吡啶结构,又名：心痛定，拜心同，艾克地平等,在光照和氧化剂下生成两种产物将二氢吡啶芳构化将硝基转化成亚硝基,3、性质：降解氧化,4、应用：,具有抑制钙离子内流的作用，可直接松弛血管平滑肌，有强的扩张血管作用，能增加冠脉血流量，提高心肌对缺血的耐受力，降低周围血管的阻力。临床用于治疗心绞痛、高血压、心力衰竭、雷诺现象、偏头痛，特别适用于冠脉痉挛导致的心绞痛。还可用于治疗胰腺炎和肠易激综合症。不良反应：短暂头痛、面部潮红、嗜睡、水肿；停药后可消失。,二氢吡啶环为活性必需，变为吡啶或六氢吡啶活性消失。,3，5位取代酯基不同为手性中心；酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。,取代基对活性影响为H甲基环烷基取代苯基。,邻位、间位有取代基时活性较佳，对位取代活性下降。,为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道。,维拉帕米,戈洛帕米,替阿帕米,依莫帕米,*,*,*,（二）、苯烷胺类,（三）、苯并硫氮卓类,对心脏的选择性较其他钙通道阻滞剂高，具有扩张冠脉的作用；用于硝酸酯和受体阻滞剂无效的冠心病心绞痛，还可用于治疗各种变异性心绞痛在内的多种缺血性心脏病及旧性心肌梗死引起的心绞痛，还具有抗心律失常和抗高血压的作用。首过效应明显，生物利用度低。,一、钠通道阻滞剂,主要是抑制Na+内流抑制心脏细胞动作电位振幅及超射幅度使其传导速度减慢，延长有效不应期,第三节钠、钾通道阻滞剂Sodiumandpotassiumchannelblockers,膜抑制剂,Ia类：适度阻滞钠离子通道,Ib类：轻度阻滞钠离子通道,Ic类：重度阻滞钠离子通道,分类,(一)、Ia类钠通道阻滞剂,具有抗心律失常作用。,为很好的抗心律失常药，临床用于治疗心房颤动，阵发性心动过速和心房扑动；对伴有预激综合症者有效。,抗心律失常作用与奎尼丁相似，安全性更高，可口服或注射给药。,抗心律失常作用与奎尼丁相似，副作用小。,硫酸奎尼丁(QuinidineSulfate),1、化学名：（9S）-6-甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸二水合物；,3、应用：临床用于治疗阵发性心动过速、心房颤动及早搏等。,2、性质：呈碱性，常制成各种盐类应用。,盐酸普鲁卡因胺(ProcainamideHydrochloride),1、化学名：4-氨基-N-2-（二乙胺基）乙基苯甲酰胺盐酸盐；,3、应用：临床用于治疗阵发性心动过速、频发早搏、心房颤动和心房扑动、快速型室性和房性心律失常。,2、性质：在强酸性溶液或长期放置在潮湿空气中可被水解。,(二)、Ib类钠通道阻滞剂,可轻度阻滞钠离子通道，作用时间短，并具有局麻和抗心律失常作用；临床用于治疗各种室性心律失常。,(三)、Ic类钠通道阻滞剂,具有强大的钠离子通道阻滞作用，作用时间长，能降低去极化最大速率，明显延长有效不应期，对冲动形成及早搏也有作用，但本类药物也具有较强的致心律失常作用和对心肌收缩的抑制。,氟卡尼,普罗帕酮,二、钾离子通道阻滞剂,广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道，存在于人体所有细胞中，有十几种亚型，阻滞钾通道后，能致人死亡。无机物如Cs+，Ba2+动物毒素如蝎毒、蛇毒、蜂毒,可延长房室结、心房和心室肌纤维的动作电位时程即有效不应期，并减慢传导，用于治疗心律失常。,本类药物1,本类药物2,盐酸胺碘酮(AmiodaroneHydrochloride),又名：乙胺碘呋酮、安律酮、可达龙,1、化学名：（2-丁基-3-苯并呋喃基）4-2-（二乙氨基）乙氧基-3，5-二碘苯基甲酮盐酸盐,2、结构特点：含苯并呋喃结构，酮羰基，苯氧乙胺结构,3、鉴别：（1）本品加乙醇溶解后，再加2，4二硝基苯肼的高氯酸溶液，产生2，4二硝基苯腙的黄色沉淀。（2）向本品中加入适量硫酸，微热，即可产生紫色的碘蒸汽。,现临床主要用于快速型室性和室上性心律失常的预防和治疗；对奎尼丁和受体阻滞剂无效的顽固性阵发性心动过速有效。,4、临床应用,第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体抑制剂angiotensinconvertingenzymeinhibitorandangiotensinreceptorantagonists,高血压：（收缩压/舒张压）超过18.7KPa/12KPa（140/90mmHg柱）,血管紧张素原,肾素,AngI,ACE,AngII,血管收缩,血压上升,醛固酮,AngII受体,缓激肽,降解,间接升高血压,1、ACE抑制剂,卡托普利（Captopril）,2、结构特点：含两个不对称碳原子，整个分子呈左旋性、含脯氨酸，二肽结构，巯基,1、化学名：1(2S)2甲基（3巯基1氧代丙基）L脯氨酸,又名：开博通，巯甲丙脯酸，SQ14225,*,*,5、作用：临床用于高血压和充血性心力衰竭。副作用：肾功能损害，水肿，皮疹，味觉消失，咳嗽等。,3、性质：（1）酸性（2）不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生成二硫化物,4、鉴别：含巯基，水溶液可使碘试液褪色。,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg舒缓激肽Bradykinin,Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro,血压下降,ACE,血管舒张,ACE即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压。,ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面，血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化。ACE被抑制后，使体内缓激肽增多，而引起皮疹、干咳等不良反应。,二、血管紧张素受体拮抗剂,伊贝沙坦Irbesartan,坎地沙坦Candesartan,替米沙坦Telmisartan,依普沙坦Eprosartan,本类药物,有效阻止血管紧张素与AT1结合，避免干咳等副作用。,氯沙坦（Losartan）,2、结构特点：含咪唑基，联苯，四唑,1、化学名：2丁基4氯12（1H四唑5基）1，1联苯4基甲基1H咪唑5甲醇,又名：科素亚，洛沙坦,1,2,3,4,5,1,2,5,第一个上市的Ang受体拮抗剂，直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用，与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同；疗效与常用的ACE抑制剂相似。氯沙坦对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性，对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。,3、作用,第五节NO供体药物NOdonordrugs,一氧化氮（NO）是一种要的执行信使作用的分子八十年代中期发现确定,常见的NO供体药物,Na2Fe(CN)5NO2H2O硝普钠SodiumNitroprusside,硝酸甘油（Nitroglycerin）,1、化学名：1，2，3丙三醇三硝酸酯,2、结构特点：含硝酸酯，甘油,3、应用：,可以直接松弛血管平滑肌，使周围血管扩张，减缓心绞痛，作用迅速，维持时间短，临床主要用于防止心绞痛。,硝酸异山梨酯（Isosorbidedinitrate）,1、化学名：1,4:3,6二脱水D山梨醇2,5二硝酸酯,2、结构特点：含硝酸酯，异山梨醇,又名：消心痛，易脉通，优舒心，宁托乐等,3、应用：,具有冠状动脉扩张作用，是长效的抗心绞痛药，临床用于心绞痛和心肌梗死。,不良反应：连续使用，使体内“硝酸酯受体”耗尽，从而产生耐药性。出现头痛、面部潮红，恶心眩晕等不良反应。,第六节强心药Cardiotonicagents,强心药能选择性增强心肌收缩力，治疗充血性心力衰竭。,充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）：由于心肌收缩力减弱而引起心输出量明显不足，心脏血容量有所增加的疾病。,研究开发的困难：有多种疾病可造成心力衰竭；病理过程尚未完全阐明。,强心苷类Cardiacglycoside非苷类强心药磷酸二酯酶抑制剂多巴胺类非特异性受体激动剂硝酸酯类血管紧张素转化酶抑制剂钙敏化药,分类,一、强心苷类,地高辛,洋地黄毒苷,毒毛花苷KStrophanthinK,毛花苷CLanatosideC,地高辛（Digoxin）,结构特征,1)由糖苷基与配糖基两部分组成以1,4-糖苷键连接，配糖基3-OH。具有甾体骨架。,1,4,临床用于各种充血性心力衰竭。,安全范围小，中毒剂量与有效剂量接近，强心苷类中毒引发心律紊乱，使用时应监测血药浓度，可用钾盐防止或缓解。,作用机制,抑制心肌细胞膜结合的Na+/K+ATPase，使Na+K+交换减少，由于Na+不能主动泵出膜外，使细胞膜内Na+增多，K+减少，兴奋Na+Ca2+交换系统，促使Na+外流，Ca+内流并进一步导致细胞内Ca2+增加，使心肌收缩加强。同时与Na+/K+-ATP酶结合后，改变了,酶的结构及其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放更多的Ca+，产生正性肌力作用。,二、非强心苷类,（一）、磷酸二酯酶抑制剂,氨力农Amrinone,米力农Milrinone,第一个磷酸二酯酶抑制剂,强心活性是氨力农的1020倍，且不良反应少。,磷酸二酯酶广泛存在于人体细胞中，可将环磷酸腺苷cAMP和环磷酸鸟苷cGMP开环酯化，降低体内二者的浓度，而cAMP水平提高可产生强心作用。,（二）、钙敏化剂,匹莫苯,可增强肌纤维丝对Ca2+的敏感性，在不增加细胞内Ca2+浓度的条件下，增强心肌收缩力，起强心作用。,（三）、拟交感胺类,多巴胺,多巴酚丁胺,具有兴奋1受体作用，使心率、心肌收缩力增强。,具有兴奋1受体作用，能增强心肌收缩力，对心率影响较小，诱发心率失常的可能性小，对器质性心脏病所致的严重心力衰竭及心脏手术后引起的低排血量综合症有效。,（一）羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（二）影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物胆汁酸结合树脂植物固醇类苯氧乙酸酯类烟酸类,胆固醇,合成,吸收,排泄,第七节调血脂药,乙酸,乙酸,胆固醇,26步,HMG-CoA还原酶,美伐他汀、洛伐他汀和新伐他汀系前体药，在体内经酶水解后以羟基酸的形式发挥作用。,一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类,洛伐他汀（Lovastatin）,白色结晶，易溶于氯仿，难溶于水有多个手性中心，呈右旋吡喃环(六元内酯环)的羟基可被氧化成酮，该环也可水解,3、应用：典型的HMG-COA还原酶抑制剂，减少胆固醇的合成，降低内源性胆固醇的含量，并提高HDL的水平，用于高胆固醇血症。4、注意：本品是一无活性的前体药物，在体内水解成羟基酸衍生物后发挥作用。,吉非贝齐（Gemfibrozil）,化学名：2，2甲基5（2，5二甲苯基氧基）戊酸,结构特点：芳氧基团，羧酸基,鉴别：将本品加乙醇溶解后，再加入2%的碘化钾溶液和4%的碘酸钾溶液，水浴加热一分钟，冷却，加淀粉指示剂，溶液即呈蓝色。,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药物,1、芳氧乙酸类,吸收和代谢：,在体内被广泛代谢尿中排泄的原形药仅占5%代谢物大都随尿排出,通过影响脂代谢而发挥作用，烟酸抑制脂肪酶，使脂肪中的甘油三酯不能分解成游离的脂肪酸，从而减少甘油三酯和低密度脂蛋白的合成。烟酸可以直接抑制肝脏中极低密度脂蛋白和胆固醇的生物合成，达到降血脂的作用。,烟酸,2、烟酸类,第八节抗血栓药antithromboticdrugs,冠脉血栓（冠心病）和脑血栓等血管病的主要病因发病率不断上升已严重危害人类的健康防止血栓形成是预防的有效措施,血栓病,氯吡格雷（Clopidogrel）,1、化学名：（S）-（2-氯苯基）-6，7-二氢噻吩并3，2-c吡啶-5（4H）-乙酸甲酯,1,2,3,2、结构特点：氯代苯基、乙酸甲酯、噻吩并四氢吡啶,4,5,6,7,a,b,c,体外无生物活性口服后经肝细胞色素P450酶系转化，成具有活性的代谢物。药代研究以主要循环代谢物羧酸衍生物SR26334为代表由于血浆中原形药浓度极低活性代谢物至今仍未明确,前药,活性代谢物的作用机制与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合选择性地、不可逆地抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集,预防缺血性脑卒中心肌梗死及外周血管病等大规模临床研究显示，疗效强于阿司匹林。,临床作用：,华法林钠（warfarinsodium）,1、化学名：3-（3-氧代-1-苯基丁基）-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮钠盐,2、结构特点：苯并吡喃基、丁酰苯基,1,2,3,4,1,2,3,VitK的作用能催化凝血因子II、VII、IX、X转变为活化型使有关酶原的谷氨酸侧链羧化成为g-羧基谷氨酸基团，从而形成Ca2+结合点与血浆Ca2+结合后具凝血活性