兰州大学有机合成精品讲义

有机合成化学OrganicSynthesis,商永嘉,一、有机合成的意义人类最基本的需求：生存（食品-农药）人类最高级的渴望：长寿（疾病-医药）有机合成是一门艺术。分子建筑风格。,第一章绪论,科学,自然科学,理学,化学,无机化学,有机化学,分析化学,物理化学,高分子化学,第一章绪论,四大基础化学！,第一章绪论,有机化学Organicchemistry,有机分析化学Organicanalyticchemistry,物理有机化学Physicalorganicchemistry,有机合成化学Organicsyntheticchemistry,Introduction,第一章绪论,有机分析化学:天然产物的分离、鉴定和结构测定,长春新碱，抗肿瘤药,第一章绪论,物理有机化学:研究反应的机理，探索反应过程,有机合成化学：从简单的、商品化的原料合成复杂的、天然的有机化合物,OrganicsynthesisstandsattheheartoftheChemistry!,本课程主要讲授：现代有机合成方法论合成设计的逻辑和策略,第一章绪论,并且应用于有代表的结构型合成和功能型合成，即设计、合成具有重要理论意义的指定构象（conformation）,构型(configuration)的目标分子(targetmolecule)；设计合成具有特殊物理，化学，生物，生理和医药功能的有机分子。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,H.Koble，他于1845年实现了从元素单质合成乙酸，并第一次用到“合成”这个词来描述从其他物质制取化合物的过程。,有机合成的另一个里程碑是1856年W.H.Perkin的苯胺紫合成，这是第一个合成染料，被视为第一个工业精细有机合成。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,19世纪最重要的全合成是E.Fischer完成的（）葡萄糖合成。,(+)-葡萄糖,二、有机合成发展历史、现状及趋势,E.Fischer获1902年诺贝尔化学奖。,Robinson在1917年通过仿生途径，从丁二醛，甲胺和丙酮二羧酸出发，仅用一步合成了托品酮。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,Robinson获1947年诺贝尔化学奖。,20世纪50年代，NMR技术开始运用在有机化合物的结构鉴定，大大推动了有机合成的发展。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,300M核磁共振仪,有机合成进入R.B.Woodward时代。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,奎宁的结构,R.B.Woodward获1965年诺贝尔化学奖。,J.C.Sheehan领导的小组在二战结束后的1957年才最终完成青霉素V的全合成。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,有机合成进入Corey时代一是系统建立了逆合成分析方法;二是在全合成中设计、发展新的合成试剂与方法。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,Kishi教授于1989年完成了岩沙海葵毒素（Palytixin）羧酸的全合成，是天然产物合成的一个里程碑。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,B.Merrifield发展固相合成技术与组合化学,B.Merrifield多肽固相合成技术获得1984年诺贝尔化学奖,二、有机合成发展历史、现状及趋势,20世纪90年代的有机合成有三个显著特点：一.是许多具有重要药用前景的新化合物相继被发现；二.是许多结构新颖、复杂的海洋天然产物被分离、鉴定，成为有机合成的新挑战；三.是不对称合成成为合成研究的主流。,二、有机合成发展历史、现状及趋势,W.S.Knowles、R.Noyori和B.M.Sharpless因在催化不对称合成方面的杰出成就而共享2001年诺贝尔化学奖。,Taxol,Epothione,BrevetoxinB,诺贝尔化学奖得主1902年E.Fischer合成糖和嘌呤衍生物1905年A.vonBaeyer研究有机染料和芳香族化合物1910年O.Wallach研究脂环族化合物1912年V.Grignard发现用镁做有机反应的试剂P.Sabatier研究有机化合物的催化氢化反应1918年F.Haber发明合成氨法1930年H.Fischer研究血红素和叶绿素，合成血红素1937年W.Haworth研究碳水化合物和维生素C的结构P.Karrer研究类胡萝卜素、核黄素、维生素A和B2的结构1947年R.Robinson研究生物碱的合成1950年O.DielsK.Alder发现双烯合成反应1963年K.ZieglerK.Alder研究乙烯聚合的催化剂1964年D.C.Hodgkin测定维生素B12等大分子结构1965年R.B.Woodward人工合成维生素B12、胆固醇、叶绿素等复杂有机物,二、有机合成发展历史、现状及趋势,1969年D.H.R.Barton,D.H.R.Barton研究有机化合物的三维构象1973年E.O.Fischer制备和测定了夹心面包结构的金属有机化合物1975年J.W.Cornforth,V.Prelog有机分子及其反应的立体化学1976年W.N.Lipscomb研究硼烷和碳硼烷的结构1979年H.C.Brown在有机合成中利用硼和磷的化合物G.Wittig发现维蒂希重排反应，提供了新的制烯方法1981年福井谦一创立前线轨道理论R.Hoffmann提出分子轨道对称守恒原则1984年B.Merifield研究多肽的合成1987年C.Pedersen，J.-M.Lehn,D.Cram合成能模拟重要生物过程的有机化合物1990年E.J.Corey提出有机合成的逆合成分析原理1991年R.R.Ernst发展高分辨核磁共振波谱学方法1994年G.A.Olah研究碳正离子化学1996年H.W.Kroto,R.F.Curl,Jr.,R.E.Smalley发现富勒烯2000年艾伦黑格，白川英树，艾伦马克迪尔米德，有关导电聚合物的发现2001年W.S.Knowles,B.M.Sharpless,野依良治,不对称合成2005年Y.Chauvin,R.H.Grubbs,R.R.Schrock,烯烃复分解反应,三、合成化学的基础任务,Synthesisisacombinationoftools(reactionsandreagents)andstrategy.Thesetwoaspectsaremutuallyinterdependent.Thetoolsavailabledictatethestrategy.Conversely,asthesyntheticchemistattemptstoevolveanefficientstrategy,majorgapsintheavailabletoolsbecomeevident.Inboth,selectivityisthedominatingtheme.(B.M.Trost1984),合成方法论和合成策略的发展,阿托品的药理作用：是阻断M-胆硷变体的抗胆硷药，临床用于：抢救感染中毒性休克；治疗锑剂引起的阿斯综合症治疗有机磷农药中毒治疗内脏绞痛用于眼前（扩瞳，调节功能麻痹，治角膜炎等）麻醉前给药（防止术后肺炎等）,Tropone(托品酮),tropine(阿托品),实例一,实例一,1.1901年，RWillstaher环庚酮合成托品酮，总共15步，总产率为0.75%2.1917年，RRobinson用一步合成托品酮，他切断方法如下：,由于二醛与甲胺及丙酮在水溶液中缩和可以得到少量托品酮，后来用丙酮二羧酸代替丙酮，显著提高了产物的产率。,实例二,问题：如何合成：,3.CSuhuf等仔细选用缓冲溶液，托品酮的产率提高到90%左右。,实例三MannichReaction,含有活泼氢的化合物与甲醛及仲胺（二甲胺,二已胺，四氢吡咯等）在弱酸性溶液中进行缩合反应，生成-氨基羰基化合物，称为Mannich反应。,实例三MannichReaction,反应通常在微酸性的溶液中进行的，包括形成亚胺（亚胺鎓盐）中间体。Mechanism,亲电,亲核,如果用伯胺，存在二烷基化问题。,Robinson托品酮合成法显然包括双重Mannich反应，可能按如下机理进行：,从十五步以上的反应变成一步法，从产率0.75%到90%，无疑可看出合成方法与策略对合成反应的重要。,实例三,我们来看（3）：,存在三个问题：,实例三,1.H2O2,OH-/MeOHAl(OPr-i)3Oppenaner氧化,2.,3.,Thedependenceofthefatalyield(%)inmultistepsynthesisontheaverageyieldsandmembersofsteps.,从上表看出，提高产率必须提高每一步产率和缩短步数。,实例三,四、有机化学的发展前沿和研究热点,20世纪的有机化学，从实验方法到基础理论都有了巨大的进展，显示出蓬勃发展的强劲势头和活力。世界上每年合成的近百万个新化合物中约70%以上是有机化合物。其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、医药、生命科学、农业、营养、石油化工、交通、环境科学等与人类生活密切相关的行业中，直接或间接地为人类提供了大量的必需品。与此同时，人们也面对着天然的和合成的大量有机物对生态、环境、人体的影响问题。展望未来，有机化学将使人类优化使用有机物和有机反应过程，有机化学将会得到更迅速的发展。,有机合成化学金属有机化学和有机催化天然有机化学物理有机化学生物有机化学,四、有机化学的发展前沿和研究热点,新世纪的有机合成化学,金属参与的有机合成反应,Schrock催化剂,Grubbs催化剂,一、有机合成方法学,金属参与的有机合成反应,98%ee20:1trans:cis,88%,自由基介导的合成反应,AdvantagesofDomino/Cascade/TandemReactions,Formationofseveralbondsinoneoperationwithoutisolatingtheintermediates,changingthereactionconditions,oraddingfurtherreagents.Highbondformingefficiency(BFE)RapidconstructionofmoleculardiversityandcomplexityMinimizationofwasteproductionMinimizationofexpenditureofhumanlabor,一个反应瓶内的多步反应,一步反应形成：6个CC键，2个CH键,DominoReaction,多组分反应Multicomponentreaction,AsymmetricAza-Diels-AlderReaction,有机合成反应中的选择性控制,选择性,化学选择性Chemoselectivity区域选择性Regioselectivity立体选择性Stereoselectivity,不对称合成Asymmetricsynthesis,多步有机合成目标分子导向与多样性导向的合成,一、复杂分子全合成与目标分子导向的合成1.老目标，新合成2.新天然产物，新合成方法3.合成结构独特分子二、组合化学与多样性导向的合成,有机合成与学科交叉,有机材料化学生命有机化学绿色化学计算机辅助有机合成,Chapter2BasicofOrganicSynthesis,-PreparationofAlkane-1.HydrogenationofAlkenes2.ReductionofAlkylHalides3.CouplingofAlkylHalideswithOrganometalicCompounds,-PreparationofAlkane-Hydrogenationofalkene,2.Reductionofalkylhalidesa)HydrolysisofGrignardreagent.,Example:,b)Reductionbymetalandacid.,Example:,3.Couplingofalkylhalideswithorganometaliccompounds.,Example:,-PreparationofAlkene-,1.DehydrohalogenationofAlkylHalide2.DehydrationofAlcohols3.DehalogenationofVicinalDihalides4.ReductionofAlkynes,-PreparationofAlkene-,1.Dehydrohalogenationofalkylhalide,Examples:,2.Dehydrationofalcohols,Examples:,3.Dehalogenationofvicinaldihalides,Example:,4.Reductionofalkynes,-PreparationofAlcohol-,1.Oxymercuration-Demercuration2.Hydroboration-Oxidation3.GrignardSynthesis4.HydrolysisofAlkylHalides5.HydroxylationofAlkenes,-PreparationofAlcohol-,1.Oxymercuration-demercurataion,2.Hydroboration-Oxidation,3.Grignardsynthesis,4.Hydrolysisofalkylhalides,Examples:,5.Hydroxylationofalkenes,6.Aldolcondensation7.Reductionofcarbonylcompounds8.Reductionofacidandesters,-PreparationofHalide-,1.FromAlcohols2.HalogenationofCertainhydrocarbons3.AdditionofHydrogenHalidetoAlkenes4.AdditionofHalogentoAlkenesandAlkynes5.HalideExchange,-PreparationofHalide-,1.Fromalcohols,Examples:,2.Halogenationofcertainhydrocarbons,Examples:,3.Additionofhydrogenhalidetoalkenes,4.Additionofhalogentoalkenesandalkenes,5.Halideexchange,-PreparationofEther-,1.WilliamsonSynthesis2.Alkoxymercuration-Demercuration,-PreparationofEther-,1.Williamsonsynthesis,Examples:,2.Alkoxymercuration-demercuration,-PreparationofAlkylbenzene-,1.Friedel-CraftsAlkylation2.ConversionofSideChain,-PreparationofAlkylbenzene-,1.Friedel-Craftsalkylation,Examples:,2.Conversionofsidechain,-PreparationofPhenol-,1.HydrolysisofDiazoniumSalts2.AlkliFusionofSulfonates,-PreparationofPhenol-,1.Hydrolysisofdiazoniumsalts,Example:,2.Alkalifusionofsulfonates,-PreparationofAmine-,1.ReductionofNitroCompounds2.ReactionofHalideswithammoniaorAmines3.ReductiveAmination4.ReductionofNitriles5.HofmannDegradationofAmides,-PreparationofAmine-,1.Reductionofnitrocompounds,Examples:,2.Reactionofhalideswithammoniaoramines,Examples:,3.Reductiveamination,Examples:,4.Reductionofnitriles,Examples:,5.Hofmanndegradationofamides,Examples:,-ReactionofDiazonium-,ReplacementofNitrogen2.Coupling,1.Replacementofnitrogen,-ReactionofDiazonium-,a)Replacementby-Cl,-Br,-CN,Examples:,b)Replacementby-I,Example:,c)Replacementby-F,Examples:,d)Replacementby-OH,Example:,e)Replacementby-H,Example:,2.Coupling,Example:,-PreparationofAldehyde而非手性分子则没有旋光性.,R-乳酸,S-乳酸,如,构型及表达式:R、S构型的确定,在最小基团背面看；,其余三个基团：大中小连接；,顺时针：R；反时针：S。,(i),(ii),(iii),(iv),(2R,3R)-(-)-赤藓糖,(2S,3S)-(+)-赤藓糖,(2S,3R)-(+)-苏阿糖,(2R,3S)-(-)-苏阿糖,2,3,4-三羟基丁醛,(i)(ii)对映体，(iii)(iv)对映体。,(i)(iii),(i)(iv),(ii)(iii),(ii)(iv)为非对映体。,呈镜影关系的旋光异构体为对映异构体。不呈镜影关系的旋光异构体为非对映异构体。,获得单一对映体的途径,手性源(chiralpool),合成,前手性底物,不对称合成,外消旋体,拆分,防止“外消旋化”,“立体选择性”反应，如手性催化、手性诱导、生物催化,结晶法衍生法酶法色谱法,5.3不对称合成的基本概念,5.3.1不对称合成的定义,Morrison和Mosher，1977年,不对称合成定义为“底物分子中潜手性单元与反应物作用形成不等量立体异构体的过程”,衡量对映选择性的优劣：对映体过剩（ee,enantiomericexcess）百分数,5.3.2立体选择性,在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量的一对对映异构体，则该反应就具有对映选择性,一、对映选择性,二、非对映选择性,若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等量的一对非对映异构体，则该反应就具有非对映选择性,衡量非对映选择性的优劣：非对映体过剩（de,diastereomericexcess）百分数,三、syn（或threo苏式）和anti（或erythro赤式）,在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还存在顺（syn）-反（anti）异构,syn(同侧或threo苏式),anti(反侧或erythro赤式),5.4实现不对称合成的原理与基本方法,一个不对称合成反应中必须至少有一种不对称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力（光、电磁场）等,根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为：,手性底物控制手性辅助基团控制手性试剂控制手性催化剂控制的四大主要反应类型,5.4.1手性底物控制,S：为底物分子中的潜手性单元G*：为底物分子中的手性基团R：为手性或非手性的反应试剂P*：为反应过程中产生的新不对称中心,Cram规则,Cram规则,（氯与羰基氧的静电排斥）,5.4.2手性辅助基团控制,S：为含潜手性基团的底物A*：为光学纯的手性辅助试剂SA*：为连上辅助基团的底物P*A*：为连着辅助基团的产物P*：为去除辅助基团后的最终产物手性辅助试剂A*一般可回收再使用,Prelog规则,5.4.3手性试剂控制,S：为潜手性的底物R*：为手性试剂P*：对映过剩的产物,手性醇铝试剂对潜手性酮的还原（Meerwein-Ponndorf还原）,主要,次要,5.4.4手性催化剂控制,L*：手性催化剂S：潜手性底物R：非手性试剂,Nobel化学奖获得者W.Knowles,手性催化剂控制的不对称反应，简称催化不对称合成,Conclusion,A.Resolutionofracemicmaterial:,Assignment:1.GivethemechanismofAldolcondensationcatalyzedbyacidcondition.2.Synthesisof2-phenyl-propanalfromacetophenone.,3.,第五章缩合反应,一概述1.概念凡两个或两个以上有机化合物分子之间相互反应，形成一个新链，同时放出简单分子;(H2O,ROH,氨，HX等)或两个有机物分子通过加成形成较大分子的反应均称为缩合反应（CondensationReaction）,2.缩合反应的催化剂醛酮反应活性强，可在NaOH（KOH）催化下，于水溶液中发生缩合。醛酮与活性较大的羧酸或其衍生物反应用弱碱催化；与活性较大的羧酸衍生物缩合，需用醇盐等强碱于无水条件下反应。酯缩合反应，酯的活性比醛酮小，易水解，也需强碱催化，于无水条件下反应。缩合反应多用碱性催化剂。某些反应（如曼尼希反应）也用酸催化。,3.应用,二.醛酮化合物之间的缩合(一）自身缩合1.含活泼氢的醛或酮的自身缩合羟醛缩合（AldolCondensation）通式:,a.反应机理：碱催化,b.主要影响因素（1）催化剂碱催化剂：弱碱(Na3PO4,NaAc,Na2CO3,K2CO3,NaHCO3,etc)强碱(NaOH,KOH,EtONa,Al(t-BuO)3,甚至更强碱(NaH,NaH2,etc)酸催化剂：HCl,H2SO4,阳离子交换树脂，三氟化硼等路易斯酸，应用不如碱催化广泛。,（2）醛或酮的结构含一个活泼氢的醛的自身缩合，单一产物。,含两个或三个活泼氢的醛，,含活泼氢的脂肪酮自身缩合速度比醛慢，因酮羰基活性较醛低。采用碱性较强的催化剂。,不对称酮自身缩合，取代基较少的碳进攻羰基（即取代基较少的碳生成碳负离子）,2.芳醛的自身缩合：安息香缩合（BenzoinCondensation）,a.反应机理:,b.主要影响因素：1)催化剂：除碱金属氰化物外，镁，汞，钡的氰化物也可。还可用维生素B代替剧毒氰化物；也可用相转移催化进行缩合，时间短，收率较好。2)作用物结构：不含活泼氢的醛也可发生类似缩合。,(二)交错缩合1.含活泼氢的醛酮交错缩合。产物复杂，无实用价值。2.甲醛与含活泼氢的醛酮缩合。多伦斯（Tollens）反应:在碱（NaOH,Ca(OH)2,K2CO3,NaHCO3,R3N等）催化下，与醛酮碳上引入羟甲基（CH2OH）的反应。,3.芳醛与含活泼氢的醛酮缩合.Claisen-Schmidt缩合：芳醛与含活泼氢的脂肪醛在碱性催化剂存在下发生羟醛缩合，脱去一分子水，生成，不饱和醛或酮。,三.醛，酮与羧酸或其衍生物之间的缩合1.克脑文格（Knoevnagel）缩合,在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼氢化合物间的缩合反应，称。式中：R=H,烃基；X,Y为硝基，氰基，酯基，酮基等。催化剂：氨，胺或其羧酸盐。,a.主要影响因素(1)亚甲基组分结构。活泼亚甲基化合物一般含有两个吸电子基。常见活泼亚甲基化合物：丙二酸及其酯，乙酰乙酸及其酯类，氰乙酸胺类，丙二腈，丙二酸胺类，苄酮，脂肪硝基化合物。(2)催化剂。常见催化剂：氨乙醇，丁胺，醋酸铵，吡啶，哌啶，甘氨酸，氨基丙酸，氢氧化钠，碳酸钠，碱性离子交换树脂，羧酸盐。活性较大的化合物也可不用催化剂。,(3)溶剂。常用苯，甲苯等有机溶剂共沸脱水，促使反应完全，也可防止活泼亚甲基酯类的水解。当用吡啶作溶剂和催化剂（有时加少量哌啶）时，常发生脱羧反应，生成，不饱和酸或其衍生物。,(4)羰基组分的结构。芳醛和脂肪醛均可顺利反应，但前者效果更好。,位阻小的酮,反应收率较高,位阻大的酮反应较困难,收率较低。,b.应用:用于合成，不饱和羧酸及其衍生物：，不饱和腈和硝基化合物。产物构型一般是E式。,2.柏琴（Perkin）反应芳香醛与脂肪酸酐在相应羧酸盐或叔胺催化缩合，生成芳基丙烯酸类化合物的反应，称.,a.主要影响因素1）催化剂。常为与羧酸酐相应的羧酸钾盐或钠盐。前者效果比后者好，速度快，收率也高。叔胺也可催化本反应。2）酸酐的结构。一般为含两个或三个活泼氢的低级单酸酐。,3）芳醛的结构。芳环上连的吸电子基越多，反应越易进行，收率较好；芳环上连的给电子基使反应困难，收率较低，甚至不反应。但醛基邻位又OH或OR时，对反应有利。杂环芳醛也可发生类反应。,4）温度及其他；温度较高：150200。因COOH吸电子能力不强，而催化剂羧酸盐碱性较弱。Perkin反应需要在无水条件下进行（苯甲醛需新蒸馏，醋酸钾要焙烧后研细再用）b.应用。用于制备芳基丙稀酸类化合物。与克脑文格缩合制备芳基丙稀酸方法相比，一般收率较低，但芳环上有吸电子基时，两种方法的收率相近，而Perkin反应的原料易得。,3达参反应（Darzens）反应醛酮与卤代酸酯在碱催化下缩合，生成，环氧酸酯的反应，称，又叫缩水甘油酸酯缩合反应。,a.主要影响因素1）催化剂。常用的有醇钠，氨基钠，叔丁醇钾等。前者最常用，后者效果最好。对于活性低的反应物，用后二者较好。2）卤代酸酯的结构。氯代酸酯最合适，溴代酸酯，碘代酸酯活性较大，但易发生烃化反应，产物复杂而不常采用。卤代酸酯和催化剂均易水解，反应需在无水条件下进行，反应温度不高。,3）羰基化合物的结构。脂肪醛反应收率不高。脂肪酮，芳香酮，芳脂酮，脂环酮，不饱和酮及芳香醛等均可获较好收率。,b.应用合成，环氧酸酯，有顺反二构型，以酯基与邻位碳原子上大的基团处于反式的异构体占优势。缩合产物经水解，脱羧等反应，可转化成比原反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮。,Eg.非甾体消炎药布洛芬（Ibuprofen）的合成。,达参反应中，还可以用卤代酮，对硝基氯苄，卤代酰胺等代替卤代酸酯与醛（酮）反应，生成相应的，环氧取代物。,4瑞福尔马斯基（Reformatskey）反应醛或酮和卤代酸酯在金属锌催化下，于惰性溶剂中缩合，得羧基酸酯或脱水得，不饱和酸酯的反应，称为,a.主要影响因素1）羰基化合物的结构。各种醛酮均可，前者活性较大，但活性大的脂肪醛在反应条件下易发生自身缩合副反应。2）卤代酸酯的结构。卤代酸酯的活性顺序:,3)催化剂。主要式金属锌，金属镁，锂，铝也很催化该反应。用金属钾与无水氯化锌在四氢呋喃溶剂中直接反应生成锌粉，该锌粉活性高，可使反应在室温下进行，收率良好。,缩合产物脱水剂：Ac2O，CH3COCl，KHSO4,，85%HCOOH，无水HCOOH，ZnCl-HOAc，2065%H2SO4,，SOCl2,，PCl5，POCl3，etc.4）溶剂。反应需无水操作。常用溶剂：乙醚，苯，二甲苯，四氢呋喃，二钾氧基甲（乙）烷，二甲基亚砜等。5）温度及其他；最适合温度为90105。一般在回流条件下进行。,b.应用；用于制备羟基羧酸酯和，不饱和羧酸酯。,四.酯缩合反应1.酯酯缩合三类：同酯缩合，异酯缩合，二元羧酸酯分子内缩合（Dieckman反应）(1)同酯缩合：在无水条件下，使用活性更强的碱(eg.RONa,NaNH)作催化剂，反应即发生。,主要影响因素:1.分馏去醇：采用蒸馏或分馏的方法，去除生成的低沸点醇，以提高产率。2.催化剂：常用醇钠，氨基钠，氢化钠和三苯甲基钠等。一般为强碱。3.酯的结构：必须具有活泼氢。催化剂用量是关键，一般生成一摩尔酮酸酯需用一摩尔以上的醇钠催化。乙酰乙酸乙酯的合成：,4.溶剂及其他：常在非质子溶剂中进行。如乙醚，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，苯及其同系物，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺等。酯缩合反应需在无水条件下完成，因催化剂遇水分解，并有NaOH（又称游离碱）生成，后者可使酯皂化，从而影响反应正常进行。,（2）异酯缩合：若两种酯均含活泼氢且活性差别较小，的四种不同产物，主产物收率低，难纯化，缺少实用价值。若两种酯均含活泼氢且活性差别较大，可设法尽量避免同酯缩合副反应，以提高主反应（异酯缩合）的收率。,异酯缩合中应用最多的是含活泼氢的酯与不含活泼氢的酯在碱催化下缩合，生成酮酸酯，收率较高，不含活泼氢的酯有：甲酸甲酯，甲酸乙酯，草酸二甲酯，碳酸二乙酯，芳香羧酸酯等。,(3)分子内的酯缩合（Dieckman）:,狄克曼反应主要用于合成五元，六元或七元酮酯类衍生物，后者再经过水解及加热脱羧反应，生成五元，六元或七元环酮。,2.酯酮缩合,分子内酯酮缩合，生成环二酮,3.酯腈缩合,五.其他类型的缩合反应1.曼尼希（Mannich）反应:在酸性条件下，含活泼氢原子化合物与甲醛（或其他醛）和具有氢原子的伯胺，仲胺或仲胺的盐酸盐脱水缩合，结果含活泼氢原子化合物中的氢原子被氨甲基取代。该反应称为氨甲基化反应，又称。其产物叫曼尼希碱或盐。,a.反应机理：酸性环境中,若反应在醇溶液中进行，则：,中间产物(A),(B),(C)在质子作用下，形成氨甲基碳正离子（D）或亚甲基季铵正离子（E），再与活泼氢原子化合物发生亲电取代，得氨甲基化产物。,含活泼氢的酮再质子存在下，首先烯醇化，然后亚甲基氨正离子（E）向该烯醇式进行亲电加成，消除质子后的曼尼希碱（氨基酮）。,b.主要影响因素：1)含活泼氢化物的结构可以是酮醛羧酸及其酯类，腈，硝基烷，炔，酚类及某些杂环化合物，其中酮研究较多，应用较广泛。含活泼氢化合物仅有一个活泼氢是，产物较单一；若含有两个或多个活泼氢时，在一定条件下，这些氢可以逐渐被氨甲基取代。,2）胺的结构反应中的甲醛是亲电性的，而胺和含活泼氢的化合物均为亲核性。正常的曼尼希反应应该是：胺类的亲核性含活泼氢化合物的亲核性，这样才可形成氨甲基碳正离子，否则，反应失败。因此，一般使用碱性较强的脂肪胺，当胺的碱性很强时，可以用其盐酸盐。芳胺的碱性较弱，亲核活性小，产率低，一般不采用。,不同种类的胺对反应产物有影响。仲胺N上仅含有一个H，产物单一，常采用；伯胺N上仅含有两个H，若酮核甲醛过量，可生成叔胺的曼尼希盐。,可见，曼尼希反应必须杨控制配料比核反应条件。一般配比为：一摩尔的羰基化合物，用11.1摩尔胺盐和1.52摩尔的甲醛。3）醛的结构主要用甲醛，单体和多聚体均可。此外，活性较大的脂肪醛和芳香醛亦采用，但活性比甲醛小。(1917年,R.Robinson合成颠茄酮,仅用两步,总收率90%),4）催化剂常在酸性（PH37）条件下进行。常用算为HCl,一般与碱性较强的胺（或氨）成盐后参与反应，必要时候加HCl或HOAc。酸的作用有三：1.催化。反应液的PH一般不小于3，否则对反应有抑制；2.解聚。使用三聚或多聚甲醛时，在酸性条件下加热使之解聚，使反应正常进行；3.稳定作用。在酸性条件下，生产的曼尼希碱成盐，增加稳定性。,5）溶剂及其他。溶剂通常是H2O或EtOH,一般在回流状态下进行，条件温和，操作简便。2.维蒂希（Wittig）反应羰基化合物与烃代亚甲基三苯基膦（Wittigreagent）作用，生成烯类化合物以及氧化三苯基膦的反应，称为，又称羰基烯化反应。,a.维蒂希试剂的制备：烃