第十八二十一章临床免疫.ppt

临床免疫,陈水亲生化与分子生物学教研室,自身免疫是在免疫耐受状态下，一定量的自身反应性T细胞和自身抗体普遍存在于所有个体的外周免疫系统中，有利于协助清除衰老变性的自身成分，对维持免疫系统的自身免疫稳定具有重要的生理学意义。,自身免疫病是在某些内因和外因诱发下，自身免疫耐受被打破，持续迁延的自身抗原产生异常的免疫应答，造成了自身细胞破坏、组织损伤或功能异常，导致的临床病症。,第十八章自身免疫病,第一节自身免疫病诱发因素和机制,（一）抗原因素,1免疫隔离部位抗原的释放,交感性眼炎,第十八章自身免疫病,一、诱发自身免疫病的因素,有：脑、眼球、睾丸、心肌和子宫等,第十八章自身免疫病,2自身抗原的改变,第十八章自身免疫病,3分子模拟,4表位扩展,第十八章自身免疫病,（二）遗传因素,1人类自身免疫病的易感性与HLA相关,第十八章自身免疫病,2与自身免疫病发生相关的其他基因,1性别因素,第十八章自身免疫病,（三）其他因素,2年龄因素,3环境因素,一般女性多于男性。,一般老人多于儿童。,二、引起免疫耐受异常的机制,第十八章自身免疫病,1.清除自身反应性淋巴细胞克隆的异常,2.免疫忽视的打破,第十八章自身免疫病,3.淋巴细胞的多克隆激活,第十八章自身免疫病,4.活化诱导的细胞凋亡障碍,第十八章自身免疫病,5.调节性T细胞功能障碍,第十八章自身免疫病,6.MHCII类分子表达异常,第二节自身免疫病的病理损伤机制,自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导的对自身细胞或自身成分发生的免疫应答是自身免疫病发生的原因，其发病机理和超敏反应的发病机理相同。,1.自身抗体直接介导细胞破坏-抗细胞膜或膜吸咐成分Ab,（1）自身免疫性贫血包括恶性贫血、自身免疫性溶血性贫血和药物诱导的溶血性贫血。,例：恶性贫血由内因子的自身抗体引起，内因子是胃壁细胞产生的一种蛋白，可协助维生素B12在小肠吸收。维生素B12的缺乏使个体的红细胞生成障碍，发生贫血。注射维生素B12可治疗恶性贫血。,一、自身抗体介导的自身免疫病,第十八章自身免疫病,（2）自身免疫性血小板减少性紫癜是由抗血小板表面成分抗体引起的血小板减少性疾病，患者可发生凝血功能障碍。,（3）自身免疫性中性粒细胞减少症是由抗中性粒细胞抗体引起的中性粒细胞减少性疾病，患者易发生化脓菌的感染。,机制,激活补体，破坏细胞,免疫粘附作用，清除细胞,ADCC作用，破坏细胞,C5a招募中性粒细胞，释放酶和介质，损伤细胞,防治,脾脏切除是治疗自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少性紫癜和自身免疫性中性粒细胞减少症的一种疗法。,第十八章自身免疫病,2自身抗体介导细胞功能异常-抗细胞表面受体Ab,（1）激动型抗受体自身抗体,毒性弥漫性甲状腺肿,TSTR的IgG抗体甲状腺素,甲状腺机能亢进,低血糖胰岛素受体激动剂样自身抗体胰岛素低血糖,第十八章自身免疫病,（2）阻断型抗受体自身抗体,重症肌无力（MG）乙酰胆碱受体自身抗体乙酰胆碱受体,胰岛素耐受性糖尿病胰岛素受体拮抗剂样自身抗体胰岛素利用,高血糖和酮症酸中毒,肌肉无力,第十八章自身免疫病,3细胞外成分自身抗体引起的自身免疫性疾病,肺出血肾炎综合征抗基底膜型胶原自身抗体肺出血和肾炎,4自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导组织损伤,系统性红斑狼疮（SLE）抗DNA和组蛋白的自身抗体激活补体,多器官、多系统的病变,二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫病,1.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）自身反应性T淋巴细胞,胰岛中的细胞胰岛素糖尿病,2.实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）,髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性Th1细胞脑组织损伤,3.多发性硬化（MS）同EAE,第十八章自身免疫病,三、自身抗体和反应性T细胞共同介导的自身免疫病,例重症肌无力（MG）,第十八章自身免疫病,发生在人类的自身免疫性疾病（举例）,第十八章自身免疫病,发生在人类的自身免疫性疾病（举例）,第十八章自身免疫病,发生在人类的自身免疫性疾病（举例）,第十八章自身免疫病,1、器官特异性自身免疫病局限于某一特定的器官,损伤靶细胞或腺体细胞,刺激靶细胞或腺体细胞引起功能变化,典型的器官特异性自身免有：桥本氏甲状腺炎，毒性弥漫性甲状腺肿和胰岛素依赖的糖尿病（IDDM）。,2、全身性自身免疫病又称为系统性自身免疫病可见于多种器官和组织,系统性红斑狼疮（SLE）是典型的全身性自身免疫性疾病。,第十八章自身免疫病,第三节自身免疫病的分类和基本特征,一、自身免疫病的分类,1、患者体内可检测到高效价的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞；,2、自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞介导对自身细胞或自身成分的适应性免疫应答，造成损伤或功能障碍；病情的转归与自身免疫反应强度密切相关；应用免疫抑制剂治疗有效。,3、病变组织中有Ig沉积或淋巴细胞浸润。,4、通过血清或淋巴细胞可以被动转移疾病；应用自身抗原或自身抗体可复制出具有相似病理变化的动物模型。,第十八章自身免疫病,二、自身免疫病的基本特征,第四节自身免疫病的防治原则,1.预防和控制微生物感染,1.应用免疫抑制剂,免疫抑制剂是治疗自身免疫性疾病的有效药物。,环孢菌素A和FK506对多种自身免疫性疾病的治疗有明显的临床疗效。,2.应用抗细胞因子及其受体的抗体或阻断剂,应用TNF-单克隆抗体可溶性TNF受体Fc融合蛋白和IL-1受体拮抗蛋白治疗类风湿关节炎。,第十八章自身免疫病,一、去除引起免疫耐受异常的因素,2.谨慎使用药物,二、抑制对自身抗原的免疫应答,3.应用抗免疫细胞表面分子抗体,第十八章自身免疫病,如：抗MHCII类分子的McAb抑制APC的功能。,4.应用单价抗原或表位肽,三、重建对自身抗原的特异性免疫耐受,1.通过口服自身抗原诱导疫耐受,2.通过模似胸腺阴性选择诱导免疫耐受,如：口服重组胰岛素的方法，预防和治疗糖尿病。,第十九章免疫缺陷病,免疫缺陷病（immunodeficencydisease,IDD）是由于遗传因素或其他多种因素造成先天发育不全或后天损伤而导致的免疫成分缺失、免疫功能障碍所引起的临床综合症。,免疫缺陷病可分为两大类：先天性或原发性免疫缺陷（PIDD）和获得性或继发性免疫缺陷（SIDD）。,免疫缺陷病的共同特点,1.反复、慢性和难以控制的感染，感染的性质与缺陷类型有关。2.常伴发自身免疫、超敏反应和炎症性疾病。3.易发生肿瘤，特别是淋巴系统恶性肿瘤。4.多数PIDD有遗传倾向。,治疗手段除抗感染等常规方法外，根据病因，补充酶或免疫球蛋白、骨髓移植、基因治疗等新技术正在应用和完善中。,第十九章免疫缺陷病,第十九章免疫缺陷病,第一节原发性免疫缺陷病,由于免疫系统遺传基因异常或先天免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病，常见于婴幼儿。,一、B细胞缺陷性疾病,血清Ig测定的常规化，故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易。,1.X性联无丙种球蛋白血症（XLA）,首例病于1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。,2.选择性IgA缺陷,是最常见的一种选择性Ig缺陷。常染色体显性或陷性遗传。,3.X-性连锁高IgM综合征（XHM）,是X染色体上CD40L基因突变，使T细胞上CD40L缺陷，Ig类别转换受阻。,第十九章免疫缺陷病,二、原发性T细胞缺陷,1.DiGeoge综合症又称先天性胸腺发育不良（CTH）,系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。,胸腺移植可有效治疗T细胞缺陷。,2.T细胞活化和功能缺陷,T细胞受体（TCR）：CD3复合物表达缺陷；,机制,TCR：CD3复合物信号传导异常；,IL-2和IFN-等细胞因子产生缺陷；,IL-2或IL-1受体表达缺陷。,第十九章免疫缺陷病,三、原发性联合免疫缺陷,1.严重联合免疫缺陷病（SCID）,X-性连锁重症联合免疫缺陷（XSCID）IL-2R链基因突变所致。,腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）,MHCI类分子或MHCII类分子缺陷（裸淋巴细胞综合症，BLS）,2.Wiskott-Aidrich综合症（WAS）,为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。,3.毛细血管扩张性共济失调综合征（ATS）,第十九章免疫缺陷病,四、补体缺陷病,1.遗传性血管神经性水肿C1INH基因缺陷，致C2a过多所致。,2.阵发性夜间血红蛋白尿GPI的pig-基因翻译后修饰缺陷所致。,五、吞噬细胞缺陷病,1.慢性肉芽肿症（CGD）约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。,2.白细胞粘附缺陷（LAD）患者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。,3.Chediak-Higashi综合征为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。,第十九章免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病及基因缺失,第十九章免疫缺陷病,续原发性免疫缺陷病及基因缺失,第十九章免疫缺陷病,第二节获得性免疫缺陷病（AIDD）,一、诱发获得性免疫缺陷病的因素,1.恶性肿瘤：霍奇金病（HD）、骨髓瘤等。,2.营养不良：是引起获得性免疫缺陷病常见的因素。,4.感染：某些病毒、细菌和寄生虫感染，导致免疫缺陷病。,二、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）,因HIV侵入机体，引起细胞免疫严重缺陷，导致以机会性感染、恶性肿瘤和神经系统病变为特征的综合征，即艾滋病。,3.医源性免疫缺陷：长期或大剂量使用激素所致的免疫缺陷。,第十九章免疫缺陷病,1.流行情况,自从1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行，2007年全球艾滋病病毒感染者已达3320万，艾滋病已成为人类第四大死亡原因。据中国疾病预防控制中心报道，我国自1985年发现第一例艾滋病以来，截止2007年底，感染人数已超过70万。,2.传播方式,AIDS的传染源主要是HIV携带者和AIDS患者。HIV存在于血液、精液、阴道分泌物、乳汁、唾液和脑脊液中，主要有三条传播途径：,性接触传播,同性恋和（或）双性恋约占70%病例、异性恋约占4%病例。,血液传播,输血约占2.5%病例、血制品约占1%病例、静脉毒瘾者约占18%病例。,母婴垂直传播,HIV经胎盘和母乳传递给下一代。,第十九章免疫缺陷病,3.HIV的分子生物学牲特征,HIV于1983年首次分离出，但它是生物医学研究得最广泛的一个病毒。,所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。,4.UIV的致病机制,HIV侵入免疫细胞的机制,第十九章免疫缺陷病,HIV损伤免疫细胞的机制,CD4+T细胞是HIV在体内感染的主要靶细胞。,B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞功能下降。,HIV逃逸免疫攻击的机制,表位序列变异、树突状细胞、潜伏感染与免疫逃逸。,5.HIV诱导的机体免疫应答,体液免疫应答,中和抗体、抗P24壳蛋白抗体、抗gp120和抗gp41抗体。,细胞免疫应答,CD8+T细胞应答和CD4+T细胞应答。,第十九章免疫缺陷病,6.临床分期及免疫学特征,分为急性期、潜伏期、症状期和AIDS发病期。,7.免疫学诊断,HIV抗原检测、抗HIV抗体检测和CD4+T细胞计数。,8.预防和治疗,预防：主要预防措施为宣传教育；控制并切断传播途径，如禁毒、控制性行为传播、对血液及血制品进行严格检验和管理；防止医院交叉感染。控制AIDS流行的最有效措施是加强个人防护和接种疫苗。,治疗：目前临床常用反转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂等联合的“鸡尾酒”疗法。,第十九章免疫缺陷病,第三节免疫缺陷病的实验室诊断和治疗原则,治疗免疫缺陷病基本治疗原则为：尽可能减少感染并及时控制感染；通过过继免疫细胞或移植器官以代替受损或缺失的免疫系统组分。,实验室诊断：,1.外周血淋巴细胞计数简便或筛选方法。,2.淋巴结、直肠粘膜活检，查淋巴细胞或浆细胞。,3.骨髓检查各时期细胞的发育和增生状况。,4.免疫学检查为主要的检测和诊断方法。,5.分子生物学方法检测为主要通过DNA检测发现基因缺陷或缺损的部位。,第十九章免疫缺陷病,治疗原则：,第二十章肿瘤免疫,肿瘤免疫学是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和防治的科学。,第一节肿瘤抗原,肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答反应，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。,第二十章肿瘤免疫,一、肿瘤抗原的分类和特征,1.根据肿瘤抗原特异性的分类,肿瘤特异性抗原（TSA）原指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。,第二十章肿瘤免疫,肿瘤特异性移植抗原（TSTA）基因的确定,第二十章肿瘤免疫,人特异肿瘤抗原的发现与鉴定,第二十章肿瘤免疫,肿瘤相关抗原（TAA）,是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。,2.根据肿瘤抗原产生的机制分类,突变基因或癌基因的表达产物,致癌病毒表达的肿瘤抗原,例如EB病毒（EBV）与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关，人乳头状瘤病毒（HPV）与人宫颈癌的发生有关，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）与人原发性肝癌有关。,异常表达的细胞蛋白,胚胎抗原,肝癌细胞产生的甲胎蛋白（AFP）肠癌细胞表达的癌胚抗原（CEA）,第二十章肿瘤免疫,组织特异性分化抗原,如：B细胞非霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤等可表达CD20。,糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物,二、肿瘤细胞的免疫原性,第二节机体抗肿瘤的免疫效应机制,一、宿主对肿瘤的免疫应答特点,细胞免疫是抗肿瘤免疫主力。,第二十章肿瘤免疫,二、机体对肿瘤的主要免疫效应机制,1.免疫效应细胞的抗肿瘤作用,T细胞介导抗肿瘤作用：Th1和Tc细胞,第二十章肿瘤免疫,第二十章肿瘤免疫,固有免疫细胞的抗肿瘤效应：NK细胞、巨噬细胞、NKT细胞及T细胞等,NK细胞的抗肿瘤作用,第二十章肿瘤免疫,巨噬细胞的抗肿瘤作用,第二十章肿瘤免疫,2.免疫效应分子的抗肿瘤作用,抗体在抗肿瘤免疫中的作用,其他免疫效应分子在抗肿瘤免疫中的作用,第二十章肿瘤免疫,第三节肿瘤的免疫逃逸机制,一、肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变,二、肿瘤细胞MHC类分子表达低下,三、肿瘤细胞共刺激信号异常,四、肿瘤细胞表达或分泌免疫抑制分子,肿瘤细胞可通过分泌TGF-、IL-10等抑制性细胞因子或其他免疫抑制物质抑制作用。,七、肿瘤细胞诱导调节性T细胞抑制机体免疫应答,五、肿瘤细胞的抗凋亡作用,六、某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制分子，诱导特异性T细胞凋亡和抑制T的活化和增殖,八、肿瘤微环境和宿主免疫功能低下,第二十章肿瘤免疫,第二十章肿瘤免疫,第四节肿瘤免疫诊断和免疫治疗,一、肿瘤的免疫诊断,检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方法。,二、肿瘤的免疫治疗,激发和增强机体的免疫功能，达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。,与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。,1.肿瘤的主动免疫治疗主要是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答。,以CT抗原NY-ESO-1抗原多肽为基础所制备的瘤苗以及肿瘤来源的HSPs复合体瘤苗，已过渡至临床试验治疗肿瘤患者。,例,将携带肿瘤抗原信息的树突状细胞瘤苗进行免疫，已在动物实验和某些临床试验中取得了令人振奋的疗效。,2.肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，在宿主体内发挥抗肿瘤作用。,三、对病原体所致肿瘤的预防,HPV疫苗应用于宫颈癌的预防,HBV疫苗有助于肝癌发生的预防,第二十章肿瘤免疫,例,人类表皮生长因子受体-2（HER-2）的基因工程抗体（商品名为Herceptin）用于乳腺癌治疗。,CD20的基因工程抗体（商品名为Rituxan）用于B细胞淋巴瘤治疗。,表皮生长因子受体（EGFR）的基因工程抗体（商品名为Erbitux）用于转移性结直肠癌的治疗。,抗体与某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质如毒素、化疗药物、放射性核素的偶联物可望取得更佳疗效。,基因工程细胞因子包括IL-2、IFN-以及与骨髓移植联合应用的G-CSF、GM-CSF。,体外扩增和激活的LAK、TIL、CTL等，具有一定的抗肿瘤效果。,第二十一章移植免疫,移植指应用异体（或自体）正常细胞、组织、器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生理功能。,移植分为4类,自体移植,同系移植,同种(异体)移植,异种移植,第二十一章移植免疫,第一节同种异体器官移植排斥的机制,一、同种移植排斥反应的抗原,引起移植排斥反应的抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。,1.主要组织相容性抗原（MHC抗原）,供、受者间HLA型别差异是发生急性移植排斥反应的主要原因。,2.次要组织相容性抗原,性别相关的mH抗原,常染色体编码的mH抗原,3.人类ABO血型抗原,4.组织特异性抗原,第二十一章移植免疫,第二十一章移植免疫,二、T细胞识别同种抗原的机制,晚期和慢性排斥反应中起重要作用。,移植早期急性排斥反应中起重要作用。,1.直接识别,2.间接识别,第二十一章移植免疫,第二十一章移植免疫,三、移植排斥反应的效应机制,1.针对移植物的细胞免疫应答效应,第二十一章移植免疫,2.针对移植物的体液免疫应答效应,3.参与移植排斥反应的固有免疫应答效应,外科手术所致的机械性损伤；,移植物被摘取并植入受者体内的过程中经历缺血和缺氧，可致组织损伤；,移植物植入并恢复血循环经历缺血-再灌注，通过产生大量氧自由基而损伤组织细胞。,第二十一章移植免疫,第二十一章移植免疫,第二节移植排斥反应的类型,一、宿主抗移植物反应（HVGR）,超急性排斥：数分钟至24小时内发生IgM类抗体引起,第二十一章移植免疫,二、移植物抗宿主反应（GVHR）,GVHR是由移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应，发生后一般均难以逆转，不仅导致移植失败，还可能威胁受者生命