心力衰竭的发生机制33191

心力衰竭的发生机制,一种病理生理过程而不是一种疾病心血管疾病最常见的死亡原因英国：4565岁近20年增加了1.5倍65岁以上近20年增加了4倍美国：每年心衰住院病人100万我国：脑血管病、恶性肿瘤及心脏病为城镇居民的前三位死因，占总死亡数的60.3%预后差：5年生存率仅50%，其恶性程度不低于癌症及艾滋病,调控心排出量的三个变量：心室充盈量心肌舒缩活动的强度和速度心率循环衰竭的概念心力衰竭的概念由于心脏自身的泵血功能严重受损，表现为心排出量减少，不能满足组织的代谢需求，以及神经体液调节活动异常的病理过程，称为心力衰竭。,原观点：心力衰竭是单纯的心脏工作性能低下引起的血流动力学紊乱90年代初(1992)PackerMP提出解释心力衰竭进展的神经内分泌假说，认为心衰是神经内分泌系统介导的，涉及心、血管、肾、骨骼肌等许多器官、组织的慢性全身性适应反应，其代价是心脏重塑和心功能进行性降低。,第一节心脏泵血功能损害的适应和代偿机制心脏对工作负荷增加及神经体液调节改变的适应神经体液调节机制对心泵功能损害所引发的血流动力学稳态破坏趋势的适应组织(肾、骨骼肌等)对低灌流状态的适应代偿失代偿,一、心脏的代偿和适应,迅速启动的代偿机制(功能性调整)缓慢持久的适应机制(结构性改建),心室负荷过重,神经体液调节机制激活,心肌肥大,心输出量,静脉回心血量,心肌收缩能力,搏出量,心率,1、动用心功能贮备（1）增加前负荷，通过异长调节(Starling机制)使搏出量增加。神经体液调节机制钠水潴留容量血管收缩静脉回心血量心室舒张末容量(充盈压)LV充盈压：561215mmHg肌小节：1.71.92.02.2um心肌细胞收缩强度，搏出量,利：心肌固有的自身调节机制，快速、应急性调节弊：左室舒张末容量只能增加10%，代偿有限充盈压的过度增加使静脉淤血加重；心腔半径增大使收缩期室壁应力增加，导致心肌耗氧量增大；舒张末压升高和心肌静息张力增大，增加了心脏舒张期血液灌注阻力，可致心内膜下心肌缺血。,（2）心肌收缩能力增强，通过等长调节使搏出量增加SNSEP、NER胞浆cAMPPKA钙通道蛋白磷酸化Ca2i升高速率和幅度急性期，可维持心输出量和血流动力学稳态慢性期，心肌收缩力降低及心肌对儿茶酚胺的反应性降低，意义不大,（3）心率加快SNS正性变时，正性变传导HR利：维持心输出量弊：HR150bpmHR170180bpm心肌耗氧量；冠脉血流临床应用：阻滞剂，洋地黄,2、心肌肥大与心室重构由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能都经历了一个模式改建的过程，称为心室重构（ventricularremodeling）,或心肌改建（myocardialremodeling）。心肌肥大心肌细胞表型改变非心肌细胞及细胞外基质改建,（1）心肌肥大肥大：功能负荷增加导致器官大小的比值增大心肌细胞体积增大伴非心肌细胞及细胞外基质相应增多所致的心室重量或（和）室壁厚度增加。在细胞水平心肌细胞体积增大（myocytehypertrophy）在组织水平心肌质量增加（myocardialhypertrophy）压力超负荷性心肌肥大（向心性）容量超负荷性心肌肥大（离心性）,利：适应室壁应力的变化并最终使室壁应力“正常化”。Laplace定律，S=pr/2h弊：向心性肥大可致心肌缺血及舒张功能异常，而离心性肥大可致功能性二（三）尖瓣返流及收缩功能异常；由于心肌细胞表型改变及间质胶原增生，肥大心肌最终会由于继发的舒缩功能降低而走向衰竭，两类心肌肥大都会转向进行性心腔扩大。,（2）心肌细胞表型（phenotype）改变由于所合成的蛋白质的种类变化所致的心肌细胞“质”的改变主要机制：同工型转换(isoformswitches)正常基因的表达改变（失活或活化）胎儿期基因被激活某些基因表达受到压制某些基因表达过度、缺失或突变如：线粒体基因（mtDNA）与核基因（nDNA）,意义：正常功能改变通过分泌的细胞因子和局部激素而相互作用，进一步促进细胞生长、增殖及表型改变，从而使细胞器发生了在蛋白质水平的变化。新近(1999)发现有些基因突变对机体是有利的，如：一磷酸腺苷脱氨酶-I(AMPD-I)基因突变,（3）非心肌细胞增生及细胞外基质改建非心肌细胞（占细胞总数的2/3）：成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（ECM）：结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是纤维状的I型和型胶原,机械负荷多潜能间质成纤维细胞心脏成纤维细胞化学信号表达生长因子及其受体，促增殖表达-SMA和粘附分子使其能迁移、收缩；表达组织蛋白酶D参与局部RAS激活分泌大量胶原及ECM其它成分，调控胶原酶的活性，促使胶原网络的生化改建及结构改建,利：早期型胶原侧向连接伸展性及回弹性较好，对于心肌细胞肥大及肌束组合的重新排列十分有利后期I型胶原与心肌束平行排列可提高心肌的抗张强度，防止在室壁应力过高的情况下，心肌细胞侧向滑动而造成的室壁变薄和心腔扩大。弊：心肌的僵硬度增大，心肌收缩的内阻力增大妨碍血管扩张和血流量增加,（4）心肌改建的细胞和分子机制刺激心肌肥大和改建的信号及其整合机械信号刺激信号化学信号代谢信号跨膜信号传递：化学信号受体蛋白激酶（PKC）机械信号刺激生长因子释放激活应力感受器细胞骨架,即刻早期反应基因(immediateearlygene)激活：30分钟内作为原癌基因的即刻早期基因(如c-fos,c-myc,c-jun,egr1及c-ras)激活；612小时，胎儿期表达的基因重新激活(如MHC)，而相应的成年心脏表达的一些基因部分失活(如-MHC)，导致同工型转换；1224小时，无同工型转换的固有基因上调（如肌球蛋白轻链-2、心肌肌动蛋白）；24小时后，心肌细胞内蛋白质及RNA总量增加，细胞体积开始增大。,牵拉和血管紧张素所引起的心肌细胞肥大性反应的比较,最近研究表明：心肌重塑可由基因突变启动如过度表达一种肌浆网钙结合蛋白（钙隐蛋白）的小鼠会发生适应性左室肥厚；而过度表达人2肾上腺素受体的小鼠，其心肌收缩力显著增强，不发生左室肥厚，舒张性能增强。心肌重塑可由内在（基因异常）和外部（调节信号）两类因素启动。,改建刺激机械性神经体液性,细胞因子血管紧张素儿茶酚胺内皮素多肽生长因子炎症细胞因子NO,心肌改建心肌肥大表型改变细胞外基质改变功能改变,心肌细胞,非心肌细胞,3、心肌细胞生长传统的观点认为，心肌细胞是终末分化细胞，不进入细胞周期。最近的研究结果证实，有15%20%的心肌细胞保留有复制分裂的能力。,（二）神经内分泌系统激活1、交感神经系统活性增强及血浆儿茶酚胺浓度升高机制：抑制性传人信号减弱和兴奋性传人信号增强压力感受器、心肺感受器化学感受器代谢感受器,利：心肌收缩力，心率RAS激活，肾血管收缩，血管加压素释放钠水潴留回心血量阻力血管收缩，维持血压并保证重要器官的灌注,失代偿:使心室的前、后负荷增重及心肌耗氧量增大；通过1肾上腺素受体和肾上腺素受体介导的直接作用，使心肌细胞及成纤维细胞表型改变，促进心室重构；诱发心律失常；通过使心肌细胞内Ca2+过多及自由基产生增多而对心肌细胞发挥直接的毒性作用。,2、肾素血管紧张素系统激活激活途径：心输出量交感神经兴奋，刺激肾小球旁器的1肾上腺素能受体；肾血流量减少激活肾血管的压力感受器；滤过率降低及交感神经兴奋所致的近端小管重吸收率增高使致密斑的钠负荷降低。,意义：缩血管，刺激醛固酮的释放并增强交感神经释放NE，因此可使心室的前、后负荷均明显增加抑制组织RAS并使激肽系统活性升高Ang可通过心肌细胞及成纤维细胞的血管紧张素受体(主要是AT1受体)，刺激心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖并使两者的表型改变,（三）外周组织对低灌注的适应包括血容量增加、血流重分布、红细胞增多、组织细胞利用氧的能力增强等。,综上所述，心泵功能损害启动两种主要的适应机制：心室重构以适应工作负荷，神经激素系统激活以维持器官血流灌注；适应本身有两面性：适应和适应不良；适应发生于心力衰竭的全过程，适应的两面性推动心力衰竭发展过程，并使其表现出阶段性（代偿衰竭）。,第二节心肌收缩和舒张性能降低的细胞和分子机制,一、心肌收缩能力降低的机制（一）心肌细胞数量减少及结构改变1、心肌细胞数量减少（1）心肌细胞坏死缺血性死亡前、后负荷增大使心肌耗氧量增多肥厚的心室使冠脉血流储备减少心率加快又进一步使耗氧量增大而舒张期缩短,窒息性死亡心肌细胞周围纤维化舒缩活动的阻力增大；妨碍与组织液间的物质交换，致心肌细胞萎缩和死亡中毒性死亡体液因子对心肌细胞的直接毒性作用，如NE、Ang,（2）心肌细胞凋亡在一定基因调控下的细胞主动性死亡过程机制：不清，可能与缺氧、TNF、NO的作用及心肌死亡受体Fas表达增强有关。,意义：在代偿期，细胞凋亡可致心肌肥厚与后负荷不匹配，使室壁应力增大并进一步刺激重构与凋亡。在衰竭期，心肌细胞凋亡及坏死又可致室壁变薄，心室进行性扩大。临床：干预凋亡的治疗，如应用生长激素治疗扩张性心肌病伴心衰病人。,2、心肌细胞和心肌组织的结构改变初期：线粒体数目增多、体积增大肌原纤维增多细胞核增大中期：肌丝不成比例增加，肌节不规则叠加、肌原纤维排列紊乱；细胞骨架中的微管密度增大并平行于肌原纤维排列，使心肌细胞内肌丝滑行的阻力增大，细胞的缩短速率减慢(-45%),晚期：肌原纤维减少；部分心肌细胞萎缩；细胞内各种细胞器的比例失衡；心肌细胞之间发生侧向移动与错位,3、心室扩张机制：心肌细胞数减少；细胞骨架改变引起肌丝重排，心肌细胞体积不变而长度增大；室壁应力增大可使基质金属蛋白酶的表达和活性均增高，胶原降解增强，导致心肌细胞之间发生侧向滑动与错位。弊：前负荷增大功能性二尖瓣返流,（二）能量代谢障碍1、能量产生及贮存减少（1）心肌细胞缺血冠脉血流储备减少心肌细胞肥大性生长（2）心肌细胞能量产生障碍肌原纤维不成比例的增加使线粒体数目相对减少；线粒体利用氧的能力降低,（3）心肌贮能减少心肌主要贮能形式：CP心衰时ATP、CP及肌酸含量均减少，CP/ATP降低（4）收缩蛋白ATP酶活性降低与心肌调节蛋白改变有关。例如肌球蛋白轻链-1及肌钙蛋白T亚单位的胎儿型同工型增多，以及肌钙蛋白I亚单位的磷酸化状态减低等。,(三)兴奋收缩耦联障碍1、Ca2+内流减慢及SR摄取、释放Ca2+能力降低SR钙ATP酶减少SR摄钙、贮钙减少SL电压门控钙通道、SR钙释放通道减少或两者间的耦联障碍心肌兴奋时钙内流和SR钙释放减少兴奋时Ca2+瞬变峰值降低，从而使活化横桥数减少而致心肌收缩能力降低,2、心肌对儿茶酚胺正性变力作用的反应性降低NE耗竭、合成减少NE含量1R下调、2R部分脱耦联Gs蛋白减少，Gi蛋白增多，使Gi/Gs,（二）心肌舒张性能异常的机制1、心肌的主动松弛异常心肌缺血ATPSR摄钙速率及SL向胞外转运钙的速率心肌肥大2、心肌顺应性顺应性：可伸展性（dv/dp）心肌质量及室壁厚度增大心肌的固有僵硬度增大,第三节目前研究的几个热点,一、细胞因子与心力衰竭（一）白细胞介素1家族（二）白细胞介素6家族（三）肿瘤坏死因子（TNF）分为TNF-和TNF-,来源于巨噬细胞、激活的淋巴细胞、NK细胞、LAK细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞。TNF以及IL-1、IL-6的作用与NO有关。它们通过激活心肌细胞膜上及胞内诱导型NOS(iNOS)，使NO水平显著升高，从而导致心肌收缩力下降,（四）生长因子系列5个家族：EGFS、FGFS、IGFS、PDGFS和TGFS除EGFS外，其余4类生长因子均可引起心肌细胞肥大,（五）核因子kappaBNF-B是一种核蛋白因子，能与免疫球蛋白轻链基因增强子B序列特异性结合1、心肌炎性反应与心力衰竭NF-B亚单位IB磷酸化和降解使NF-B核易位是急性炎症发生发展的始动机制。TNF-可刺激心肌细胞膜IB降解，进而激活NF-B，导致依赖NF-B激活的基因转录并与核DNA结合增加以诱导心肌细胞凋亡，从而引起或加重心衰。,2、NF-B与心肌细胞凋亡血管紧张素可通过激活单个核细胞NF-B，进一步促进前炎性细胞因子的分泌而参与炎症过程的调控。已知的动物模型中，TNF-的生物活性由Fas介导，Fas是调控细胞凋亡信号途径的重要基因。因此上述细胞因子的相互作用，推测可能是导致心衰的部分机制之一。,3、NF-B与心室重构TNF-激发心肌细胞肥大生长反应，可能对心肌外源损伤后的稳定起重要作用，NF-B的激活可能是心肌肥大的中间机制之一。,二、NO与心力衰竭来源于血管内皮上L精氨酸的氨基端，在NOS的作用下被合成三种一氧化氮合成酶（NOS）的亚型：nNOS、iNOS和eNOS,心衰患者血浆内的NO含量明显升高，尤以心功能、级患者增加明显机制：心衰时TNF-等细胞因子显著升高，促进NO的释放；心衰时神经内分泌过度激活致NO释放增加；大量iNOS激活致NO释放剧增。,意义：对调节外周血管及心脏舒缩功能起一定的代偿作用，但随着心衰病情的发展，NO释放过量增加，又对心脏具有负性肌力作用，表现在：NO过多对铁代谢的影响可与不同形式的铁反应。过量NO产生时，尤其在过氧化物丰富的环境中，NO可引起细胞内铁明显丢失，结果造成细胞生长和增殖受影响，形成许多具有细胞毒性的活化形式，介导细胞毒性作用，从而诱导心肌细胞的凋亡。,NO过多对蛋白质功能的影响可直接与巯基化物反应形成硝基硫醇（RSNO），参与NO的细胞毒性作用。参与调节受体蛋白质的功能，使受体的巯基亚硝基化，从而使受体失活，这些修饰均可能经引起酶的抑制，下调葡萄糖水解和能量合成，最终引起心肌细胞死亡以及抑制心肌的收缩力。,NO过量对能量代谢的影响抑制三羧酸循环的关键酶抑制线粒体氧化作用和无氧酵解，减少ATP的合成。,NO过多对基因毒性作用过多的NO可形成有致癌作用的亚硝胺，亚硝胺是DNA的一种烷化因子，而且NO还有抑制机体对烷化DNA的修复作用。在O2参与下体外NO可加速碱基的脱氨基，引起心肌细胞的基因突变，而且NO本身就可使腺嘌呤、鸟嘌呤和各种DNA、RNA脱氨基。NO和其产物ONOO、OH均可氧化DNA，最终引起DNA链断裂、交叉连接、碱基修饰等各种类型的DNA损害，从而引起心肌细胞发生死亡。,NO的负性肌力作用在心肌和心内膜中，各种因素诱导产生过量NO可抑制心肌的收缩性。如TNF-、IL-6、IL-2可剂量依赖性产生对肌肉收缩的抑制