安维汀应用疗程的探讨PPT课件.ppt

河南省肿瘤医院内三科主任博导享受国务院政府特殊津贴专家中华医学会肿瘤专业委员会中青年委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员,罗素霞教授,上午场mCRC讲者,上午场mCRC讲者,谢丛华教授武汉大学中南医院放化疗科主任湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委湖北省抗癌协会胃肠专业委员会委员,安维汀应用疗程的探讨,罗素霞,河南省肿瘤医院2011，6，19,各种靶向治疗药物在中国上市时间,制定疗程时，需着重考虑的因素,治疗靶点的表达和抑制状态与疗程有关的临床数据耐受性,VEGF是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的促血管生成因子,使用贝伐珠单抗持续抑制VEGF直至疾病进展，是一种合理的治疗策略,Folkman.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology2005;Relf,etal.CancerRes1997Hanrahan,etal.JPathol2003;Fontanini,etal.ClinCancerRes1997,VEGF对肿瘤血管的作用,VEGF抑制剂对肿瘤血管的作用,-使存活血管更接近于正常血管,VEGF抑制剂对肿瘤的多重作用,-血管通透性下降，血流增加，药物输送增加,-组织氧分压上升，放射敏感性增高,Angiogenesis,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生血管的再生,YuanFetalProcNatlAcadSciUSA1996;93:1476570.2.WillettCGetalNatMed2004;10:1457.3.LeeCGetalCancerRes2000;60:556570.4.GerberHP,FerraraN.CancerRes2005;65:67180.5.BorgstrmPetalCancerRes1996;56:40329.6.BorgstrmPetalProstate1998;35:110.7.JainRK.NatMed2001;7:9879.8.JainRK.Science2005;307:5862.9.WarrenRSetalJClinInvest1995;95:178997.,维持正常的且具功能的血管结构,有效改善药物的运输能力,抑制肿瘤生长和转移,安维汀抗VEGF的作用,临床前研究的数据提示:持续抑制VEGF可提供最大的获益,持续抗VEGF治疗可延长移植瘤小鼠的生存期,仍处于研究中的动物比例(%),100806040200,01020304050607080,时间(天),抗VEGF,对照抗VEGFx3周抗VEGFEOS,采用SW620结肠癌细胞系的动物实验EOS=直至研究结束,Bagri,etal.ClinCancerRes2010,抗VEGF可增强细胞毒化疗的疗效抗VEGF可显著延缓残余肿瘤的再生联合较长期的抗VEGF治疗，可显著改善OS,平均肿瘤体积(mm3),1,6001,4001,2001,0008006004002000,020406080100,时间(天),仍处于研究的动物比例(%),100806040200,020406080,时间(天),对照,紫杉醇,紫杉醇+抗VEGFx3周,紫杉醇+抗VEGFx7周,对照,紫杉醇,紫杉醇+抗VEGFx3周,x7weeks,Bagri,etal.ClinCancerRes2010,采用MDA-MB-231乳腺癌细胞系的动物实验,临床前研究的数据提示:持续抑制VEGF可提供最大的获益,安维汀持续应用至PD或无法耐受患者生存获益显著,1.Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008,AVF2107g1,贝伐珠单抗+IFL(n=402),安慰剂+IFL(n=411),R,既往无治疗史的mCRC(n=813),XELOX+安慰剂(n=350),FOLFOX4+安慰剂(n=351),FOLFOX4+贝伐珠单抗(n=349),XELOX(n=317),FOLFOX4(n=317),XELOX+贝伐珠单抗(n=350),NO169662,疗程,PFS,AVF2107g1,时间(月),+2.9,+4.4,NO16966*2,疗程,PFS,+1.4,024681012,024681012,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,时间(月),1.Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008,*尽管研究方案允许持续治疗直至疾病进展，但在贝伐珠单抗和安慰剂组中，仅分别有29%和47%的患者持续治疗直至疾病进展,0,安维汀应用时间越长，PFS获益越显著,NO16966:进展前持续治疗患者PFS更优,Saltz,etal.JCO2008,9.4,8.0,PFSestimate,7.9,10.4,PFS(General)主要终点,PFS(on-treatment)次要终点,Months,HR=0.83p=0.0023,HR=0.63p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.00.20,1.00.20,持续安维汀治疗直至PD,最大程度使患者获益即使使用6个月也有显著获益,NO16966：计划中的二级分析（针对“持续治疗组患者”的PFS）,Saltz,etal.JCO2008,无进展生存率,1.0,05101520,无进展生存期（月）,被纳入持续治疗组分析的患者，仅包括“持续接受研究方案规定的治疗，并在疾病进展前28天内用完最后一剂治疗药物的患者”,0.8,0.6,0.4,0.2,0,安维汀一线治疗mCRC的维持治疗模式:III期研究MACRO,mCRC一线治疗III期研究MACRO:XELOX+AvsXELOXAA,J.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501),A组:XELOX+Avastinq3w直到PD(n=239),RANDOMIZE,既往未曾治疗的转移性结直肠癌,Avastinq3w直到PD,B组XELOX+Avastinq3wx6周期(n=241),主要终点:PFS非劣效性次要终点：OS,ORR和安全性,MACRO研究:疗效,J.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501),MACRO研究：安全性,J.Tabernero,etal.ASCO2010(abstractno.3501),分析与解读：MACRO研究,国际上关于转移性结直肠癌一线治疗一旦达到最大缓解后，治疗疗程和方案依然有争议。MACRO研究初步探讨了这样一个问题。其研究结果表明：mCRC一线治疗中XELOX+安维汀诱导治疗后继以安维汀单药维持治疗至进展，疗效上有不劣于XELOX安维汀持续治疗至进展的趋势，且毒性作用减轻。MACRO研究首次给了这样的启示，即标准治疗后（XELOX安维汀）安维汀单药维持治疗可以是mCRC一线的有效治疗方法。但转移性结直肠癌一线治疗中，标准治疗后安维汀维持问题依旧需要进一步研究。,出现PD后持续安维汀治疗获益更大?,BRiTE试验：旨在验证PD后，持续安维汀治疗仍有疗效”,Grothey,etal.JCO2008,出现疾病进展后，不给予治疗(n=253),出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗(n=642),既往去治疗史、不可切除的mCRC(n=1,953),出现疾病进展后，不给予贝伐珠单抗治疗(n=531),贝伐珠单抗+临床医生自行选择的化疗,PD(n=1,426),*非随机化、观察性试验,BRiTE*,BRiTE*,Grothey,etal.JCO2008,BRiTE试验：旨在验证PD后，持续安维汀治疗仍有疗效”,ARIES试验证实了BRiTE试验的结果,出现疾病进展后，给予化疗2个月或不给予治疗(n=282),出现疾病进展后，给予贝伐珠单抗+化疗2个月(n=408),既往无治疗史、不可切除的mCRC(n=1,548),出现疾病进展后，给予化疗2个月(n=336),*非随机化、观察性试验出现疾病后的2个月，仍有1,026例患者存活,贝伐珠单抗+化疗,PD(n=1,113),ARIES*,(NCT00388206),ARIES研究：进展后安维汀继续治疗可以延长生存,Cohn,etal.ASCO2010(abstractno.3596),进展后安维汀继续治疗组(n=408)进展后不含安维汀治疗组(n=336),7.5,14.1,HR=0.52(95%CI:0.420.63)p0.001,进展后生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Months,OS,治疗方案的耐受性是一种决定疗程的关键因素,贝伐珠单抗的耐受性已在众多的患者中获得良好描述在全球范围内，超过1000,000例患者的使用经验1多项研究的数据均证实了持续贝伐珠单抗治疗的耐受性mCRC:ML18147、MACRO卵巢癌一线治疗：GOG-0218,1.SummaryBridgingReporttoEMEA,April2010,在mCRC中，有关“出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗”的前瞻性、对照试验,TML(ML18147)：出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗主要终点：OS于2010年5月完成受试者招募预计于2012年公布结果,接受标准一线化疗+贝伐珠单抗治疗的mCRC患者(n=820),贝伐珠单抗5mg/kgq2w或7.5mg/kgq3w+标准二线化疗,交叉至标准二线化疗,n=410,n=410,治疗直至PD,R,PD,(NCT00700102),2011ASCO,检索到148篇文献，其中和结直肠癌相关的有25篇,口头发言2个。3579XELOX联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌后使用贝伐单抗联合xeloda维持治疗的数据更新报到分组：A组：XELOX联合贝伐单抗6周期B组：XELOX联合贝伐单抗6周期后使用希罗达联合贝伐单抗维持直到疾病进展。结果入组122例患者A组：PFS9.5个月；B组11.0个月。中位PFS比较p=0.064，进一步的结果正在随访中。,3508NSABPC-08评估bev在II期和III期结肠癌治疗中的数据更新方法：一组使用mfolfox6个月，一组使用mfolfox6个月联合贝伐单抗5mg/kg使用1年，结果显示：一共入组2710例患者结果随访55个月显示加用贝伐单抗并不能增加患者的DFS，并继续随访。,3526在晚期结直肠癌化疗联合贝伐单抗治疗后使用贝伐单抗及贝伐单抗联合厄洛替尼治疗的三期研究患者经过XELOX、XELIRI、FOLFOX、FOLFIRI+贝伐单抗治疗18周后没有进展的患者随机分组A组bev7.5mg/kg三周方案B组bev7.5mg/kg三周方案联合厄洛替尼，治疗直到疾病进展或者不能耐受。结果161例患者进行随机，中位维持治疗时间为15周（0-102周）。副反应可以耐受结论：bev联合/不联合erlo似乎可以成为维持治疗的策略,摘要3527双盲随机比较晚期结直肠癌一线治疗后使用Enzastaurin联合5-fu和贝伐单抗的二期研究方法：6周期的一线治疗后分组，A组58例：Enzastaurin+5-fu+贝伐单抗；B组59例：安慰剂+5-fu+贝伐单抗。使用时间是直到疾病进展或者1年时间。主要观察指标是PFS,第二指标是OS。结果：A组PFS8.9个月，B组11.3个月,P=0.913。结论;Enzastaurin并不能改善患者的PFS。并不适合用于维持治疗。Enzastaurin是口服的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，主要作用与PKC和AKT/PI3K通路。,3509多中心随机三期临床bevacizumab联合FOLFOX4或XELOX同单用FOLFOX4用于结肠癌辅助治疗（AVANT亚组分析）分组:A组：FOLFOX4W1-24B组：F