第六章-多基因遗传病案例.ppt

第七章多基因遗传病（poly-genicdisorders),本章节重点,质量性状和数量性状多基因遗传的特征阈值学说遗传率和遗传率的计算多基因病的特点多基因病发病风险的估计,一些概念,微效基因(minorgene),累加效应(additiveeffect),多基因遗传(polygenicinheritance),多因子遗传(multifactorialinheritance),主基因（majorgene）,多基因遗传：生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是若干个基因。每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为微效基因。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的累加效应。多基因遗传性状不仅受微效基因的作用而且受环境因素的影响。,多基因性状,身高,寿命,花朵,第一节多基因遗传的定义和特点,质量性状(qualitativecharacter)：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是不连续的，可以明显地将变异个体分为23群，23群个体间差异显著。,二、多基因遗传的定义,如垂体性侏儒患者的身高平均为130厘米，正常人的身高平均为165厘米，这分别决定于基因型aa和Aa、AA；苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为100%，苯丙酮尿患者为0%5%，杂合携带者为45%50%，这分别决定于基因型AA、aa和Aa。,120cm165cm,05%4550%100%,数量性状(quantitativecharacter)：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是连续的，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。,数量性状（quantitativetrait）,苯丙氨酸羟化酶活性,165cm120cm,垂体性侏儒,正常人,一种遗传性状或遗传病受两对或两对以上基因的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为多基因遗传（poly-genicinheritance）。,多基因遗传的定义,多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是两对或两对以上的多对基因。,多基因假说,瑞典遗传学家尼尔逊.埃尔(Nilsson-EhleH.)对小麦和燕麦的籽粒颜色的遗传进行了研究，描述了数量性状与质量性状的关系。1909年提出了“多基因假说”说明数量遗传性状遗传的特点。,数量性状与质量性状的关系,1、由于区分性状的方法不同，某些性状既有数量性状的特点，又有质量性状的特点。例如小麦粒色的遗传：红色籽粒与白色籽粒的杂交组合中出现了如下3种情况：P：红粒白粒红粒白粒红粒白粒F1：红粒粉红粒粉红粒F2：红粒：白粒红粒：白粒红粒：白粒3：115：163：1（1对基因）（2对基因）（3对基因）,数量性状与质量性状的关系,若对红色麦粒仔细分析，由深到浅的红色可以有各种不同程度。在F2的红色籽粒中又有颜色深浅程度的差异：在中：深红粒：次深红粒：中等红粒：淡红粒：白粒=1：4：6：4：1R1R1R2R2r1r1r2r2R1r1R2r21R1R1R2R22R1R1R2r21R1R1r2r22R1r1r2r21r1r1r2r22R1r1R2R21r1r1R2R22r1r1R2r24R1r1R2r2深红粒：次深红粒：中等红粒：淡红粒：白粒1：4：6：4：1在中：极深红粒：暗红粒：深红粒：次深红粒:中等红粒：淡红粒：白粒=1：6：15：20：15：6：1,三种因子中的任何一种在单独分离时都可以产生3：1的分离比率，而三种因子同时分离时就产生63：1的分离比率。三个因子是相互独立的，服从Mendel遗传法则。红色的深浅程度的差异与所具有的决定红色因子数目有关，而与因子的种类无关。也即决定红色的因子的效应是迭加的，每个因子的效应较小，相互间无显隐性关系。,多基因遗传性状或遗传病不仅受微效基因的作用而且受环境因素的影响。,每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性。,每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为微效基因(minorgene)。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的累加效应(additiveeffect)，为积累基因or多基因。,多基因假说,遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上的多对等位基因。,多基因遗传基础的研究发展,传统观点：基于多基因假说认为数量性状均受微效、等效的微效基因控制。采用分子标记对基因效应的研究发现，数量性状：可能是受微效基因控制；也可能受少数几对主效基因控制，加上环境作用表现连续变异；有时由少数主基因控制，但另外存在一些微效基因(修饰基因，modifyinggene)的修饰作用。微效基因的效应：微效基因的效应值(对性状的影响)也不尽相等。,三、多基因遗传特点,数量性状由多基因决定，称为多基因遗传。从遗传基础来看，一级亲属平均有50%相同的基因，二级亲属平均有1/4的基因相同，三级亲属有1/8的基因相同,不同亲属关系的基因比例,亲代极高个体极矮个体AABBAABB,子1代中等身高AABB,子2代,多基因遗传的特点,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,多基因遗传的特点,亲代极高个体极矮个体AABBCCAABBCC,子1代中等身高AABBCC,子2代,数量性状的遗传规律,1.两个纯种类型杂交后子1代都是中间类型，但他们有一定的变异范围，这种变异是环境因素作用的结果。,亲代AAAAAAaaaaaa子1代AaAaAa,多基因遗传特点,2.两个中间类型的子1代杂交后，子2代大部分仍然是中间类型，但其变异范围比子1代更为广泛。有时会出现极端类型的个体。,3、在一个随机杂交的群体中，变异范围很广泛，但是大多数个体接近于中间类型，极端变异的个体很少。变异的产生受多基因遗传基础和环境因素的影响。,回归现象：数量性状在遗传过程中，子代将向人群的平均值靠拢。,第二节多基因遗传病,多基因遗传病对人类的危害,资料：1、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中7080%是由于遗传因素所致，2、15岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致3、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。,危害,患者、后代、家庭、社会巨大的物质和精神负担,一、易患性与发病阈值,易感性(susceptibility),在多基因遗传病中，若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种病的遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称易感性。,由遗传因素与环境因素共同作用，决定一个个体是否容易患多基因遗传病的可能性的大小，称为易患性。,在一定的环境条件下，易感性高低可代表易患性高低。,易患性(liability),一个个体的易患性是难以测定，只能依靠其婚后所生子女的发病情况做出粗略估计。一个群体中的全部个体的易患性变异就像数量性状一样，呈现正态分布，大多数人接近平均值。,健康者患病者,发病阈值(threshold)：个体患病所需易患性的限度，在一定环境条件下，为患病所需的最低的致病基因数量。,多基因病的易患性阈值与平均值距离越近，群体易患性的平均值越高，阈值越低，则群体发病率也越高。,反之，两者距离越远，其群体易患性平均值越低；阈值越高，则群体发病率越低。,易患性的平均值和阈值距离与患病率关系,指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献大小,用于衡量多基因遗传病中遗传因素所起作用的大小，用百分率(%)表示。,二、遗传度(heritability),一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是100%；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%），则环境因素的作用越大。,遗传度的意义,仅表明多基因遗传病中遗传因素作用的相对大小。群体概念，对个人没有意义。针对特定人群、特定环境，对其他人群和环境没有意义。,哮喘病遗传度为80精神分裂症为80高血压遗传度为62冠心病遗传度为65糖尿病遗传度（幼年型）为75糖尿病遗传度（老年型）为35唇裂腭裂遗传度为76,病情越重，再发的风险越大。,三、多基因病的遗传特点,有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)，为1-10%,近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关,有些多基因病的发病率有种族差异,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险,某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,四、多基因遗传病再发风险的估计,(一)多基因遗传病的发病风险与遗传率密切相关,群体发病率0.1%-1%遗传率70%-80%,一级亲属发病率(f)=群体发病率(P),如：精神分裂症的群体发病率1%，遗传率80%，则患者一级亲属发病率=1%=10%,Edward公式不适合的情况：遗传率80%or1%or0.1%,例如，原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传度为62，患者一级亲属的发病率从图中可看出为16%，如果按公式fp，0.0624.5，这时该公式就不再适用。,（二）多基因病有家族聚集倾向,如：唇裂的群体发病率0.17%，患者一级亲属的发病率为4%，二级亲属的发病率为0.7%，三级亲属的发病率为0.3%。,随着亲属级别降低，发病风险迅速下降,（三）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。,如：生育了一个唇裂患儿，再次生育的发病风险为4%；如生育了两个唇裂患儿，再次生育的发病风险为10%。,（四）患者病情越重，亲属发病风险越高。,基因的累加效应-因为病情严重的患者必定带有更多的易患基因，其父母也会带有较多的易患基因使易患性更接近阈值。所以，再次生育时的再发风险也相应地增高。,单侧唇裂，同胞的发病风险为2.46%单侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为4%双侧唇裂+腭裂，同胞的发病风险为5.6%,（四）多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关,当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应。,女性患者一级亲属,例如先天幽门狭窄男性发病率为0.5%，女性患病率为0.1%，男性比女性患病率高5倍。男性先证者后代中儿子患病率为5.5%，女儿的患病率是2.4%；而女性先证者后代中儿子患病率高达19.4%，女儿患病率达到7.3%。该结果说明，女性先证者比男性先证者带有更多的易感基因。,常见的慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、精神分裂症、哮喘、癫痫；,常见先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。,常见多基因病举例：,环境因素：妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、社会环境等。遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。,常见多基因病举例：,(1)精神分裂症（schizophrenia）:,精神分裂症ZNF804A基因,半个世纪来已报道的精神分裂症患者染色体异常类型包括：脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有8q24和19p13；相互易位t（1；7）（p22；q22）；部分三体：异常片段在5q11q13、5p14.1以及8号三体；倒位异常：9p119q13、4p15.2q21；缺失异常22q11.1、5q21q23.1,近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发现精神分裂症与补体多态性、HLA多态性、多巴胺受体（DRD1DRD5）基因多态性、5-羟色胺受体2A（5-HTR2A）基因多态性、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）、细胞色素P450（CYP）、载脂蛋白E（ApoE）、钙离子激活的钾离子通道家族成员之一的KCNN3动态突变等存在关联性。,环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药物、运动、神经精神因素等。遗传因素：多基因遗传染色体上的基因与哮喘相关，主要集中在5q、6p、11q、12q、14q、19q等。,常见多基因病举例：,(2)哮喘(bronchialasthma):,目前对多基因的常见复杂病的遗传基础研究非常引人注目，且进展迅速。许多事实证明多因子疾病中存在着单基因的遗传形式（monogenicformsofmultifactorialdiseases）这是多基因遗传病研究非常重要的发展趋向。,常见多基因病举例：,全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因。更