胰岛素和其他降血糖药

1,34.胰岛素和其他降血糖药,药学院药理教研室,1,2,2,糖尿病DiabetesMellitus，DM,是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。其基本病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血糖。,3,糖尿病的诊断标准,负荷后2h血糖,空腹血糖,空腹血糖受损（IFG）,糖耐量受损（IGT）,糖尿病前期（pre-diabetes）,4,4,糖尿病流行病学,为当前全球发病率、病死率最高的5种疾病之一。目前全球有DM病人2.2亿，中国超过9000万，发病率2.5，年增新发病人近百万。1型DM与病毒感染有关，冬、春季发病率高，儿童多见。,5,世界糖尿病日（WorldDiabetesDay,WDD）,是由世界卫生组织和国际糖尿病联盟于1991年共同发起的，定于每年的11月14日，其宗旨是引起全球对糖尿病的警觉和醒悟,6,世界糖尿病日（WorldDiabetesDay,WDD）,1992年-糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题1993年-糖尿病儿童与成长1994年-糖尿病与老年1995年-糖尿病和教育，降低无知的代价1996年-胰岛素与生命1997年-全球的觉醒：改善生命的关键1998年-糖尿病人的权利1999年-糖尿病的代价2000年-新千年糖尿病和生活方式2001年-糖尿病心血管疾病与社会负担,2002年-糖尿病与您的眼睛：不可忽视的危险因素2003年-糖尿病损害肾脏2004年-糖尿病与肥胖2005年-糖尿病与足部护理2006年-糖尿病与脆弱人群2007年-关心儿童和青少年糖尿病2008年-青少年儿童的糖尿病2009年-糖尿病预防与教育2010年-糖尿病教育与预防2011年-应对糖尿病，立即行动2012年-糖尿病：保护我们的未来,7,7,糖尿病分类,1型糖尿病IDDM2型糖尿病NIDDM90%以上（非胰岛素依赖型糖尿病）,8,2型糖尿病,患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。,9,9,10,10,糖尿病足末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽。,12,12,第一节胰岛素,Insulin：是胰岛细胞分泌的一种多肽类激素，由A、B两条多肽链组成。药用胰岛素由猪、牛胰腺提取，目前已人工合成。可将猪胰岛素链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。,13,CharlesBest,14,15,15,来源与化学,1、来源：胰岛细胞药用：猪、牛胰腺提取大肠杆菌合成（DNA重组技术）2、化学：双肽链酸性蛋白质在稀酸、中性溶液中稳定，蛋白、乙醇、强酸/碱可将其破坏；口服无效，需注射给药结晶锌胰岛素与碱性蛋白结合制剂,16,16,常用制剂,短效：正规胰岛素中效:低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素中效与长效制剂：胰岛素+碱性蛋白（珠蛋白/精蛋白）+微量锌,17,17,药理作用1.对代谢的影响,1）血糖:来源:抑制糖原分解及糖异生去路：促进糖原合成，加速Gs利用2）脂肪：合成，分解3）蛋白质：合成，分解,18,18,药理作用2.其他作用,1）心率，心肌收缩力，肾血流2）钾离子转运钾内流细胞内K+,作用机制受体介导,19,19,20,20,机制与靶细胞膜R结合产生效应,1.与-亚单位结合，激活酪氨酸蛋白激酶，启动磷酸化连锁反应,激活多种蛋白质及酶类，产生生物效应。2.使GS载体蛋白（GLUT)重新分布到胞膜，加速GS向细胞内转运。,21,Pathwaysofinsulinsignaling,22,22,临床应用,1.治疗糖尿病:各型均有效型：首选治疗药物型：经饮食控制或口服降糖药无效的2.各种重症糖尿病或有严重并发症患者如：酮症酸中毒及非酮症高渗性昏迷,23,23,3.合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病4.纠正细胞内缺钾RI+氯化钾+GS促进钾离子内流,24,胰岛素制剂及特点,所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,25,25,不良反应,1.低血糖:用量过大/未及时进食引起表现：轻出汗、头晕、不安、饥饿、心率重精神错乱、震颤、惊厥、昏迷防治:1）根据尿糖确定剂量2）按时进食3）饮用糖水纠正，重者静注50GS4）随身携带糖果、食品注意：乙醇、-受体阻断剂,26,26,不良反应,2.过敏反应:荨麻疹，血管神经性水肿，偶见休克3.局部脂肪萎缩：可改用高纯度胰岛素,27,27,不良反应,.胰岛素抵抗（IR）:（1）急性抵抗:应激状态/酮症酸中毒等：血中出现拮抗胰岛素的物质，妨碍葡萄糖的转运和利用处理诱因，纠正酸碱、水电解质失衡，短时间内加大Ins用量,（2）慢性抵抗：指无并发症的DM每日需胰岛素200u以上机制：受体前异常：体内产生抗体受体水平异常：胰岛素受体数量和亲和力受体后异常：靶细胞膜上GS转运失常治疗：换用抗原性小的高纯度Ins或人Ins,29,给药方法的改进,Exubera,30,31,遥控功能用遥控器进行输注餐前量，暂停/重新启动操作,胰岛素泵,人工胰腺,32,32,第二节口服降糖药,1.胰岛素增敏剂：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮2.磺酰脲类：甲苯磺丁脲（甲糖宁）氯磺丙脲、格列本脲（优降糖）格列齐特（达美康）3.双胍类：苯乙双胍、二甲双胍4.葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖（拜糖平）5.餐时血糖调节剂：瑞格列奈,33,33,一、胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格-、曲格-、环格-）,药理作用,1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖降低高胰岛素血症患者的胰岛素水平上调胰岛素受体数目增强胰岛素的敏感性加用罗格列酮可减少胰岛素的用量,34,2、改善胰岛细胞功能保护细胞功能，减少其死亡降低血浆游离脂肪酸水平3、改善脂肪代谢紊乱4、防治糖尿病血管并发症,35,作用机制,竞争性激活过氧化酶增殖受体(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录，控制血糖的生成、释放、转运和利用。,36,用于其它降糖药疗效不佳的II型DM，特别是胰岛素抵抗者,临床应用,不良反应,嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等曲格列酮在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。,37,37,二、磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲（甲糖宁、D860）氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡达）第三代：格列美脲格列齐特（达美康）,38,38,1.血糖机制:1）刺激胰岛细胞分泌胰岛素(主要)2）降低血清糖原水平3）增加胰岛素与靶组织结合能力特点:对正常人和糖尿病人均有效，但对胰岛功能完全丧失者无效,药理作用,39,葡萄糖,40,40,药理作用,2.抗利尿（格列苯脲，氯磺丙脲）:ADH分泌及其作用3.抗凝血:防治糖尿病人微血管并发症（凝血、血管栓塞）,41,格列齐特对凝血功能的影响,1）减弱血小板粘附力2）刺激纤溶酶原的合成3）微血管对血管活性胺类的敏感性4）动物实验还发现本品可降低血浆胆固醇、甘油三酯及脂肪酸的水平,预防或减轻糖尿病人微血管并发症,42,42,临床应用,1.糖尿病（胰岛功能尚未完全丧失的轻中型糖尿病）2.尿崩症：氯磺丙脲,43,不良反应,皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经痛氯磺丙脲：可致肝损害、CNS症状、持久性低血糖等。新型磺酰脲类药物少见低血糖。,44,药物相互作用,作用：保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素。作用：氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药。,45,45,三、双胍类,降糖特点只对糖尿病有效，对正常人无降糖作用临床应用主用于型DM，尤其肥胖者与INS或磺酰脲类合用增加疗效不良反应最严重的是乳酸酸中毒。胃肠反应发生率高,甲福明（二甲双胍）苯乙福明（苯乙双胍）,46,46,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,1.在小肠上皮刷状缘：竞争性抑制-葡萄糖苷酶Gs生成速度延缓吸收2.降低餐后血糖，用于餐后血糖明显升高者3.主要副作用为胃肠反应,阿卡波糖（拜糖平）,47,47,五、餐时血糖调节剂,瑞格列奈,进餐时用药优点：促进DM患者胰岛素生理性曲线的恢复，有效控制餐后血糖,48,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,诺和龙结合位点,磺脲类降糖药物结合位点,诺和龙的结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff,Diabetes1998;47,49,49,临床应用,1、2型糖尿病2、老年糖尿病3、糖尿病肾病4、对磺酰脲过敏者,51,51,选择口服降糖药需考虑的问题,对于肥胖的II型糖尿病人，年龄65岁以下者首选双胍类，因其有降体重作用；对高血脂的II型糖尿病人可考虑用格列齐特。双胍类不易发生低血糖，较安全；而磺酰脲类用量过大时可引起低血糖反应，要控制使用。磺酰脲类宜于餐前1520min给药；双胍类因