高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究

高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究,Part1.血脂与血脂异常,二十世纪九十年代十大死亡原因排行榜,癌症,脑血管疾病,心脏病,意外事故,糖尿病,慢性肝病,肺炎,肾病,高血压,自杀,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,癌症,脑血管疾病,心脏病,WHO2005年调查结果：心血管疾病是全球的首要致死原因,动脉硬化心脑血管疾病的危险因素,糖尿病高血压血脂异常（异常血脂比率）吸烟肥胖紧张缺乏运动饮食缺少蔬菜、水果,调脂治疗心血管疾病一级/二级预防的主要措施之一,生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入,1、PreventionofCardiovascularDisease.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.2、SmithSCJr,etal.Circulation.2006;113(19):2363-72.,CVD一级预防1,CVD二级预防2,内皮功能失调,卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病,PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S,动脉粥样硬化斑块的不定时破裂动脉粥样硬化真正的危害,NikolaiN.Anichkov(18851964),早期动脉粥样硬化认识大事记,TexHeartInstJ.2006;33(4):417423,历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关,LDL-C沉积于动脉内膜下动脉粥样硬化进程的始动环节,AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）,动脉粥样硬化发生机制：2008,炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定斑块,破裂斑块,并发症,LDL-C在动脉粥样硬化启始、进展、并发症等阶段均起重要作用,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心,LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低,起始阶段,内膜增厚,动脉粥样化的形成,正常动脉,内皮功能不全,动脉粥样硬化病变进展与消退同在,影响AS病变三要素：1血液中LDL2内皮通透性3血管壁LDL滞留因子,动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）：是一种炎症性、多阶段的退行性复合性病变，导致受损的动脉管壁增厚变硬、失去弹性、管腔缩小。由于动脉内膜聚集的脂质斑块外观呈黄色粥样，故称为动脉粥样硬化。目前的研究表明：所有膳食营养素都和动脉粥样硬化的发生和发展有关。,高血脂的危害,脂质在血管内皮沉积所引起的AS,产生CHD和周围血管病等脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎,血脂,中性脂肪,类脂,甘油三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,脂蛋白,血脂+载脂蛋白质,（疏水）（亲水）,（亲水）,脂蛋白,(Lipoprotein),超速离心法（密度分类法）,密度,乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）,verylowdensitylipoprotein,lowdensitylipoprotein,highdensitylipoprotein,原理：各脂蛋白密度不同（脂类和蛋白质含量各异）,超速离心,密度不同而漂浮或沉降,chylomicron,类型：,电泳法,原理：各类脂蛋白的表面电荷不同、颗粒大小差异,在电场中迁移率不同而达到分离,CM,前脂蛋白(pre-LP),脂蛋白(-LP),-脂蛋白(-LP),类型：,两种分类法的对应关系,乳糜微粒（CM）CM极低密度脂蛋白（VLDL）前脂蛋白(pre-LP)低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白(-LP)高密度脂蛋白（HDL）-脂蛋白(-LP),pre-lipoprotein,-lipoprotein,-lipoprotein,密度分类法电泳分类法,血浆脂蛋白的组成,组成：蛋白质(protein)载脂蛋白（apolipoprotein)甘油三酯(triaeylglycerol)磷脂(phospholipide)胆固醇(cholesterol)胆固醇酯（cholesterolester）,载脂蛋白（apolipoprotein,apo),apoAapoBapoCapoDapoEB48B100C-,EB100A-,结合及转运脂质、稳定脂蛋白结构、调节脂蛋白代谢关键酶活性、识别脂蛋白受体,CMVLDLLDLHDL,主要功能,脂蛋白的组成,LDL转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏,VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织,脂蛋白的生理功能,血浆脂蛋白的代谢及功能,食物脂肪,消化吸收,甘油三酯,小肠粘膜细胞,apoB48apoA磷脂胆固醇,新生CM,血液HDL,成熟CM,apoC,LPL,CM残余颗粒,肝细胞降解,甘油脂肪酸,载脂蛋白交换,进入血液,1、乳糜微粒CM的代谢,合成部位：小肠粘膜细胞主要物质：甘油三酯约90%功能：运输外源性甘油三酯和胆固醇酯半衰期短，空腹血浆不含CMCM，高脂血症，血浆浑浊,乳糜微粒CM代谢小结,2、极低密度脂蛋白（VLDL）代谢,甘油三酯,磷脂、胆固醇、apoB-100、E,新生VLDL,成熟VLDL,血液HDL,apoC、E,LPL,IDL,LDL富含胆固醇酯apoB-100,甘油、脂肪酸,脂蛋白交换,apoC,极低密度脂蛋白（VLDL）代谢小结,合成部位：肝脏主要物质：甘油三酯约60%功能：运输内源性甘油三酯VLDL，高脂蛋白血症,3、低密度脂蛋白（LDL）的代谢,LDL,肝或肝外组织受体（apoB100、E）,水解释放,胆固醇,溶酶体,低密度脂蛋白（LDL）代谢小结,合成部位：血浆中VLDL转变而来主要物质：胆固醇酯50%功能：转运内源性胆固醇至肝外正常人空腹血浆的主要脂蛋白LDL，引起动脉粥样硬化,4、高密度脂蛋白（HDL）的代谢,新生HDL,圆盘状磷脂双层结构,血液,LCAT,成熟HDL（富含胆固醇酯）,胆汁酸,（胆固醇）,含磷脂、胆固醇、apoA、C、E,LCAT=LecithinCholesterolAcyltransferase,高密度脂蛋白（HDL）小结,合成部位：肝脏、小肠主要物质：磷脂、游离胆固醇、apoA、C、CE功能：将肝外组织胆固醇转运到肝脏代谢HDL，有抗动脉粥样硬化的作用,【脂蛋白的临床意义】,CM可能与AS有关。,VLDL水平升高是CHD的危险因子。,LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用。,HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,IDL一直被认为具有致AS作用。,【脂蛋白的临床意义】,Cholesterol,胆固醇对身体有害？,低胆固醇血症全身身体机能弱化、免疫力低下,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂(TG)的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂(TG)的去路,血液中胆固醇的来源,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,自身合成胆固醇,外源性,内源性,血液中胆固醇的去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,高脂血症(Lipidemia),血浆中胆固醇(Cholesterol,C)或/和甘油三酯(Triglyceride,TG)水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议采用脂质异常血症,并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。,血脂异常的分类,高胆固醇血症:血清总胆固醇（TC)水平增高混合型高脂血症：血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血症：血清甘油三酯(TG)水平增高低高密度脂蛋白血症：血清HDLC水平减低,血脂分层切点比较(中美),血脂项目(mg/dL)TCLDL-CHDL-CTG合适范围4060200240160-189200减低4040极高190,中国美国,高脂血症表型分类,【影响脂蛋白代谢的因素】,Part2.降血脂药物的作用机制与效果,降血脂药分类（化学结构）,调脂药的分类（功能）,降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）树脂（胆酸螯合物）普罗布考鱼油主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物,主要降TG，兼降TC的药物贝特类（Fibrates)烟酸及其衍生物(Niacin),高脂血症表型分类,极低密度脂蛋白（VLDL）与高脂血症,合成部位：肝脏主要物质：甘油三酯约60%功能：运输内源性甘油三酯VLDL，高脂蛋白血症,临床药物：,PPAR-,非诺贝特,过氧化酶体增殖激活受体-的配体,PPAR-(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor)Ligand,纤维酸衍生物分子作用机制,1996年，Schoonjans等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的激动剂,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,降低VLDL的合成，加强VLDL在末梢组织的利用,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,VLDL残体,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,2.增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运;同时促进LDL颗粒的清除,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,VLDL残体,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,3.增加肝外LPL的活性，促进VLDL分解而使TG减少,LPL:LipoproteinLipase,贝特类对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,VLDL残体,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,4.抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL,贝特类对血脂代谢的影响,乙酰辅酶A羧化酶抑制剂：Acetyl-CoACarboxylaseInhibitor,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,VLDL残体,脂蛋白脂酶LPL,游离脂肪酸,吉非贝齐,C-II,5.增加肝甘油三酯脂酶的活性，促进VLDL的利用,贝特类对血脂代谢的影响,肝甘油三酯脂酶：Hepatictriglyceridelipase(HTGL),PPAR-,贝特类的作用机制,非诺贝特,过氧化酶体增殖激活受体-的配体，其作用机制：抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL；增强LPL（脂蛋白酯酶）活化，加速CM和VLDL的分解代谢；增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇逆向转运；增加肝甘油三酯脂酶的活性，促进VLDL的利用;降低VLDL的合成，加强VLDL在末梢组织的利用,促进LDL颗粒的清除。另外，贝特类具有降低某些凝血因子的活性，减少纤溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的产生等非调血脂作用。,PPAR-(Peroxisomeproliferator-activatedreceptor),贝特类的作用机制,PPAR：PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶体增殖激活受体SR-B1:B族1型清道夫受体,肝PPAR,非诺贝特,脂肪细胞脂溶,肝细胞游离脂酸摄取,ApoCIII,ApoCII,ApoAI,血浆脂蛋白脂酶,游离脂肪酸流,胰岛素抵抗,血管细胞因子生成,肌肉游离脂肪酸摄取,肌肉葡萄糖摄取,脂肪酸运输分子,SR-B1逆向运输蛋白,Fruchart.Clinician2000;18;19,贝特类特点,特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸,贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物：吉非罗齐（300,500mg),非诺贝特(100,200mg),苯扎贝特(200,400mg),环丙贝特(100mg),剂量：吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mgtid(或200mg微粒化qd);苯扎贝特200mgtid或400mgqd;环丙贝特100mg/日;氯贝特2g/日目标：TG2050，LDL-C520，HDL-C1020适应症：家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症禁忌证：严重肾病或肝病副反应：胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶,类固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，激素敏感脂酶活性增加药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联合用药：树脂，烟酸，他汀研究：CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT,烟酸及其衍生物(Niacin),烟酸,阿司莫西（乐脂平）,烟酸,烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。,Hormone-sensitiveLipase(HSL)Activator:激素感受性脂酶,HSL,ProteinKinaseA,抑制末梢组织脂肪分解，降低血中FFA,减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成,烟酸,LipoproteinLipase(LPL)Activator:脂蛋白脂酶,增加肝外LPL的活性，促进VLDL分解而使TG减少,烟酸,烟酸是一广谱调血脂药，对多种高脂血症有效。药理作用：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。降低LDL-C525%、TG2050%；升高HDL-C1535%,烟酸（Niacin),药物：烟酸(100，500mg)，缓释剂(SR)剂量：1.53g/日,分2-4剂；缓释剂12/日目标：TG2050，LDL-C525,HDL-C1535%适应症：除I型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风,糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应：潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹血糖升高,ALT/AST升高，高黑棘皮病，作用：抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少，乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：-阻滞剂，非甾体类镇痛药,磺脲类，他汀类联合用药：树脂类，贝特类研究：CDP,CLAS,FATS烟酸衍生物乐脂平（无初效反应，可改善糖耐受性，不引起尿酸代谢变化）,降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）树脂（胆酸螯合物）普罗布考鱼油,树脂类,代表药物：烤来烯胺、地维烯胺Cholestyamine、Divistyamine,阴离子交换树脂(Cl-),胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂（阴离子交换树脂）,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,树脂类,降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解（阻止肠肝胆汁酸循环）和增加LDL受体数量。,树脂类(胆酸螯合剂),药物：考来烯胺（4g),考来替泊(5g),剂量：考来烯胺16-24g/日；考来替泊20-30g/日分2剂目标：LDL-C15-30,HDL-C3-5,TG不变或适应症：家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应：味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌症：过高作用：阻止肠肝胆汁酸循环、增加LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药：烟酸，贝特类，他汀类研究：LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS,丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考,载脂蛋白（apolipoprotein,apo),apoAapoBapoCapoDapoEB48B100C-,EB100A-,结合及转运脂质、稳定脂蛋白结构、调节脂蛋白代谢关键酶活性、识别脂蛋白受体,CMVLDLLDLHDL,主要功能,降脂机理：降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低(HDL)。其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明。本品对血甘油三酯的影响小。抗氧化作用：本品有显著的抗氧化作用，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。,丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考,药物：丙丁酚(250mg)剂量：1g/日,分2剂目标：LDL-C,可能HDL-C适应症：家族性高胆固醇血症副反应：腹泻，软便，QT间期延长作用：抑制ApoB合成抑制LDL合成，促进LDL分解，抑制ApoA1合成降低HDL药物相互作用：-阻滞剂，贝特类联合用药：烟酸（他汀类）研究：PQRST,降TC/降TC及兼降TG他汀类(Statins，HMG-CoA还原酶抑制剂）,第一个他汀类药物（Mevastatin，美伐他汀）是由日本药物学家AkiraEndo于1973年发现的，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。,Mevastatin,HMGCoA还原酶抑制剂,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,又叫“他汀”(statins)1987年，美国FDA批准洛伐他汀(Lovastatin)上市市场销售：自1998年到2006年一直保持强劲增长势头。阿托伐他汀钙高居全球畅销药的第一名,首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司，其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用。可以认为，他汀类药物是美国有史以来开发最成功、销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药。所以，包括默克、辉瑞、先灵葆雅、诺华、百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线。唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”。,化学结构,O,H,CH3,CH3,H3C,H3C,O,HO,Simvastatin,H3C,H,O,O,H,CH3,H,H3C,HO,OH,HO,Pravastatin,COONa,H,H,H3C,O,O,H,CH3,H,H3C,H3C,HO,Lovastatin,H,H3C,H,N,O*Na+,CH3,CH3,Fluvastatin,Cerivastatin,N,NHC,CH3OCH2,CH3,Atorvastatin,O,O*Na+,N,O*Ca+,O,O,药物发现及临床药物,HMG-CoA还原酶,作用机制,酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量,HMGCoA,HMGCoA还原酶抑制剂,三维图,人体HMGCoA与酶结合的蛋白质三维图,瑞舒伐他汀与酶结合的蛋白质三维图,相对亲脂性*,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,辛伐他汀,氟伐他汀,阿托伐他汀,普伐他汀,*logDatpH7.4,构效关系,母环碳链侧链,侧链的结构改造,3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型(3R,5S)和(3R,5R)氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好,连接链的结构改造,必须两个碳连接增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性CC或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性结论：碳链可以是CH2CH2,CH=CH,Mevastatin,母环结构改造,六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力肝脏选择性地抑制肝脏HMGCoA还原酶，减少副作用药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性地聚集在肝脏,氟伐他汀钠,第一个全合成的HMGCoA还原酶抑制剂消旋体cis上市,3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血症,作为饮食和运动的辅助疗法,合成路线,他汀类（Statins）,作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性胆固醇合成减少。降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度升高HDL-C。种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）,代表药物,CompanyLogo,药动学特点,生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过P450酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用广泛,CompanyLogo,他汀类药物体内处置比较（1）,CompanyLogo,他汀类药物体内处置比较（2）,CompanyLogo,多效性,他汀类药物多效性的含义及原理主要指药物独立于降脂作用外的，不依赖于LDL-C的降低所发挥的效应。目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成。异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小GTP-结合蛋白，这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用。,CompanyLogo,他汀类药物具有抗增殖、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用，有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中，应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构。基于此基础，Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效，他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人，在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗。辛伐他汀剂量从20mg/d增至80mg/d，随访13年，结果死亡4例，存活l2例，绝大多数病人疾病进展减缓，预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用，故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。,他汀类药物在肺动脉高压中的应用,CompanyLogo,Val-HeFT研究的5010例心力衰竭病人中，1602例使用他汀类药物，其中18为非缺血性心力衰竭。随访第2年时，与未使用者相比，他汀类药物明显降低了病人的死亡率(17.9%VS20.3%，P=0.029)。PRAISE研究的回顾性分析显示，1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭左心室射血分数(LVEF)ULN3倍值)的发生率仅为0.2，而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道。肝毒性多发于用药最初的3个月内，并且通常具有剂量依赖性，停药后相关酶学指标即可恢复正常。,他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论,CompanyLogo,虽然美国食品药品管理局(FDA)均建议在初始用药或增加剂量之前，进行肝功能检查，并对转氨酶水平进行定期监控，对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者，建议停药。但是，一系列临床统计学研究表明：用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤、黄疸、胆汁淤积、肝硬化等严重肝脏损伤事件之间，并不存在必然的因果关系。上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致。,他汀类药物的肝脏毒性尚不可定论,CompanyLogo,他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适、腹泻、胀气、头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。由于这类药物对胆固醇代谢有影响，因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用。不过，一系列严格的临床研究表明，他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。另外，对于他汀类药物的致癌性，多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物，治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异。不过，由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短，缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查，因此，对这类药物是否具有致癌性，还有待长期的监控数据提供进一步的证据。,他汀类药物的其他副作用,降TC/降TC及兼降TG鱼油,-3脂肪酸：主要降低TG和轻度升高HDL-C,有深海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康,花生五烯酸（allcis-5,8,11,14,17-IcosapentaenoicAcid）EPA,二十二碳六烯酸（Docosahexaenoicacid）DHA,降脂机制：抑制肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。,天然药物类,高脂血症治疗药物的前源研究,胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂,Ezetimide,胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe),适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过CYP450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近,胆固醇吸收抑制剂,他汀类,Dualinhibition:Ezetimibe+Statin,Statinactsinliver,inhibitingcholesterolproductionEzetimibeactsinintestine,inhibitingcholesterolabsorptionfromintestine,CholesterolAbsorptionintheIntestine,1000mg,Resins,Plantstanols,NPC1L1(Ezetimibe),NPC1L1(Niemann-PickC1like1protein),单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好,Ezetimide,依替米贝的发现,依替米贝构效关系,2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代4位和3位碳原子的构型为(3R,4S)或(3S,4S)都有活性N-芳香基团是必需的，但苯基上的取代基对活性影响不大烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取代活性也下降,代谢,肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后，95以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少,合成方法,复方制剂,CholesterolAbsorptionInhibitorsintheIntestine-NPC1L1(Niemann-PickC1like1protein)Inhibitor-,1000mg,NPC1L1(Ezetimibe),ACAT(Acyl-CoenzymeA-cholesterolacyl-transferase)InhibitorsACAT（脂酰CoA胆固醇酰基转移酶）抑制剂,胆固醇胆固醇酯,酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(Acyl-CoA:CholesterolAcyltransferase,ACAT):生物体内催化胆固醇与长链脂肪酸连接形成胆固醇酯，在胆固醇的吸收、运输和贮存过程中起重要作用。抑制ACAT可降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，防止胆固醇酯化，减少胆固醇酯在动脉壁上积蓄，阻止动脉粥样动脉硬化。,1000mg,ACATinhibitors,内酯环类,环状肽链类,长碳链类,类固醇类,MTP(Microsomaltriglyceridetransferprotein)InhibitorsMTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）抑制剂,MTP是一种异源二聚体的脂转运蛋白，催化TG、胆固醇和磷脂酰胆碱的跨膜转运，在肠和肝脏的VLDL、CM装配过程中起重要作用。MTP抑制剂能够抑制载脂蛋白B(ApoB)的产生，以减少小肠CM和肝VLDL的分泌，从而降低血浆LDL、VLDL和TG水平。,Bayer公司开发了Implitapide，在去除载脂蛋白E的小鼠体内进行的抑制动脉粥样试验显示，口服Implitapide(3.2mg/kg/day)，连用8周，与对照组比较，Implitapide减少动脉硬化斑块达83，已进入期临床。,Implitapide,Aegerion公司开发的AEGR-733(BMS-201038)正进行期临床，在对纯合子家族性高胆固醇血症患者的试验中结果不太理想，由于该药抑制了载脂蛋白B(ApoB)的产生，LDL-C明显降低，但同时出现肝转氨酶升高和肝脂肪积累。随后进行对中度高血脂患者的试验，每天5mg、7.5mg或10mg，与ezetimibe10mg合用分别降低LDL-C35、38或46，试验中部分病例出现轻微的转氨酶升高，建议该药可用于对他汀类不耐受的患者。,AEGR-733,Bristol-MyersSquibb公司发现将AEGR-733中的哌啶环改造成取代的苯并咪唑得到BMS-212122，降血脂活性更高。食蟹猴试验显示，降血浆TC50的剂量(ED50)为0.38mg/kg7d(AEGR-733的ED50为2mg/kg7d)，每天口服1.0mg/kg，连用7天，TC、TG和LDL分别降低73、71和84，但是HDL也降低了68。,AEGR-733,BMS-212122,CholesterylEsterTransferProtein(CETP)Inhibitor胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂,胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂,CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HDL抑制CETP可增加HDL可单独治疗或与他汀类药物联合治疗Torcetrapib(CP-529414)停止于上市申请阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂停止于上市申请,Pfizer公司开发的Torcetrapib(CP-529414)在期临床与阿托伐他汀(atovastatin）合用，尽管能升高HDL-C72.1、降低LDL-C24.9，但发现能增加心脏不良事件的发生风险，已于2006年12月中止实验。同时，Torcetrapib(CP-529414)停止于上市申请；阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂停止于上市申请。,Torcetrapib(CP-529414),Dalcetrapib（JTT-705）,Tobacco公司与Roche公司联合开发的Dalcetrapib(JTT-705）已完成期临床,结果显示型高脂蛋白血症患者口服普伐他汀40mg/d与dalcetrapib600mg/d，连用4周，CETP活性降低30、HDL-C升高28、LDL-C降低5，安全和耐受性良好，目前正处于期临床研究。,Merck公司开发的Anacetrapib(MK-0859)，临床试验显示具有剂量依赖性的调脂作用。高脂蛋白血症患者口服300mg/d，治疗4周，HDL-C上升129，LDL-C降低38。在健康人群中的研究显示，口服150mg未升高血压，初步证实CETP缺乏与高血压间无必然联系，目前正进入期临床。,Anacetrapib(MK-0859),IBAT(Ilealbileacidtransporter)InhibitorsIBAT（胆汁酸转运体）抑制剂,回肠Na+/胆汁酸转运体是位于回肠末端、特异性吸收胆汁酸的一种Na+依赖性胆汁酸联合转运蛋白。该转运蛋白结构和功能的改变会引起胆汁酸吸收异常，进而影响到胆固醇和脂类的吸收。对该转运体及其抑制剂的研究，是寻找具有新作用机制降胆固醇药的一条有效途径，目前正在受到人们的重视。,目前报道的IBAT抑制剂大致可分为两类：具有胆汁酸结构和非胆汁酸结构的IBAT抑制剂。,在人体内，磺酸化是胆汁酸代谢的重要途径之一，被认为可增加粪便中石胆酸的排泄。实验显示，鹅去氧胆酸-3-磺酸盐（1）是人IBAT对牛磺胆酸盐摄取的弱抑制剂。在分子水平，磺酸化可减少IBAT与胆汁酸的结合并能够阻滞IBAT转运而增加粪便中胆汁酸的排泄。合成的胆汁酸二聚物对钠依赖性牛磺胆酸盐摄取显示出抑制作用；在体实验显示，该化合物可增加粪便中胆汁酸的排泄，但降血脂作用尚未观察到。在食物中按每日2050mg/kg给予仓鼠合成的胆汁酸三聚体时，可显示出降低血清胆固醇作用。胆汁酸三聚体对IBAT抑制的IC50为2.3M。,胆汁酸,1,合成的胆汁酸二聚物对钠依赖性牛磺胆酸盐摄取显示出抑制作用；在体实验显示，该化合物可增加粪便中胆汁酸的排泄，但降血脂作用尚未观察到。在食物中按每日2050mg/kg给予仓鼠合成的胆汁酸三聚体时，可显示出降低血清胆固醇作用。胆汁酸三聚体对IBAT抑制的IC50为2.3M。,另一胆酸衍生物BRL-39924A在200M浓度时，可抑制豚鼠回肠囊对牛磺胆酸盐的摄取和大鼠回肠囊对胆酸的摄取。食物中添加该化合物250500mg/kg可降低胆固醇加蔗糖喂养的大鼠血清极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇，100250mg/kg可降低胆固醇加玉米油喂养的豚鼠血清总胆固醇。,目前报道的IBAT抑制剂大致可分为两类：具有胆汁酸结构和非胆汁酸结构的IBAT抑制剂。,2164U90,非胆汁酸结构的2164U90抑制剂是Well-come公司最早合成的一个非甾核结构的IBAT抑制剂。2164U90可有效降低喂食高胆固醇1胆酸1椰子油所引起的大鼠和小鼠极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白升高。,目前,许多实验室和制药公司都正在致力于IBAT抑制剂的研究。然而，目前还没有一个IBAT抑制剂正式应用于临床，IBAT抑制剂的治疗效果如何最终还是要以人体应用的结果来判定。一些部分回肠旁路手术患者还存在有腹泻等不良反应，因此，对于人体应用IBAT抑制剂后的不良反应和患者耐受性问题也值得考虑。此外，由于IBAT还存在于肾以及胆管上皮细胞等部位，其生理功能还不完全清楚，应用IBAT抑制剂治疗时对其产生的影响也值得人们进一步研究。,IBAT抑制剂展望,胆固醇逆转运作用激活药物,胆固醇逆转运ReverseCholesterolTransport(RCT)组成生物膜系统的重要成分胆固醇的摄取、合成以及排出之间存在着动态平衡，这个平衡是维持细胞膜系统与细胞基本生命活动的关键。胆固醇逆转运（reversecholesteroltransport，RCT）是指新生的圆盘状HDL从外周细胞（包括动脉壁细胞)中摄取过剩的胆固醇，在血浆中经卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithincholesterolacyltransferase，LCAT)酯化后，游离胆同醇转变为胆固醇脂并向HDL的内核转移，最终形成球状的成熟HDL，将胆固醇转运至肝脏，主要通过生成胆汁酸的形式排出体外的过程。机体通过这一过程阻断泡沫细胞的形成，是HDL抗动脉粥样硬化的最主要机制之一。目前已知有三条胆固醇流出通路：（1）apoA一1ABCAl通路；（2）清道夫受体B族l型途径(SRB1)（3）液相扩散途径。,apoA-I,NascentHDL,ABCA1（ATP-bindingcassettetransporterA1，腺三磷结合盒转运体）是一种以ATP为能源进行物质转运的膜蛋白，胆固醇、磷