COPD炎症及激素剂量的选择

ICS/LABA联合治疗COPD,中国COPD现状惊人需要予以充分注意！,COPD是中国主要致死性疾病(2005年),中国卫生统计年鉴2006.,中国中重度COPD患者占2/3,COPD总患病率8.2%,中度46.3%,轻度24.4%,重度20.7%,极重度4.9%,一项由25,627名40岁的中国受试者参加的大型患病率调查结果显示，中国COPD患病率为8.2%(FEV1/FVC8,患者百分比,0,5,10,15,20,25,30,0,0-1,1-2,2-3,3-4,4-6,6-8,8,患者百分比,年急性加重率,即使FEV150%预计值的COPD患者也存在急性加重,GOLD分期IIFEV150%预计值的COPD患者,GOLD分期III-IVFEV15030-4930,基线FEVI%预计值,FEV1年降低(ml/年),N=1935N=2630N=778,调整吸烟、性别、年龄、区域、BMI、既往急性加重、治疗、时间及治疗时间,TORCH:即使对FEV150%预计值的COPD患者，疾病进展也很快,CelliBRetal.AJRCCM2008;178:332-38,P0.001,随疾病进展，轻中度COPD患者心血管疾病死亡率增加,Anthonisenetal,AmJRespirCritCareMed2002,FEV1每降低10%,心血管疾病死亡率增加28%,非致死性冠脉事件发生率增加20%,轻中度COPD患者,COPD严重度评估除了肺功能分级外，还应基于症状水平和是否存在并发症,GOLD,GOLD2008,小结,中国COPD疾病的现状COPD成为中国主要致死性疾病大多数中国COPD患者病情为中重度COPD被严重诊断不足对于病情相对较轻的COPD患者来说，已经存在急性加重生活质量下降疾病进展快随疾病进展，心血管疾病死亡率增加因此，应在疾病早期积极有效治疗，以预防急性加重发生和生活质量下降预防疾病进展和死亡率,如何解决这一问题？需要发现主要矛盾,GOLD2008：COPD定义,COPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，常伴有一些明显的全身效应，可对患病个体带来严重后果。气道不完全可逆性气流受限为其特征。气流受限通常呈进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。,GOLD2008。,SRD-2010-SS-01-0771,ATS/ERS2004:COPD包括慢性支气管炎和肺气肿,,SRD-2010-SS-01-0771,COPD：肺功能随年龄加速下降是其特征之一,Fletcher51:267,即使在COPD早期，就存在肺部炎症，并随病情严重程度增加而增加,Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.,肺部炎症越严重，肺部组织破坏越严重,Thisgraph,basedondataobtainedfromsmokers,illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments:thegreaterthedegreeofinflammation,thefewerthenumberofintactalveolarattachments.,AcuteExacerbation,AlveolarAttachment,Saettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.,肺部炎症越严重，气流受限越严重,P=0.01r=-0.63,0,200,400,600,1000,0,50,60,70,80,90,110,外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2),100,800,ThisslideillustratesthatthenumberofCD8+T-lymphocytesisnegativelycorrelatedwithFEV1;thatis,thegreatertheCD8+infiltration,thegreatertheairflowlimitation.,CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,PulmonaryArtery,Smoking,Submucosa,FEV1占预计值的百分比（%）,Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826,肺部炎症加重与发生急性加重相关,Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994,*p0.01,疾病稳定期,300,0,气道组织中性粒细胞数目/mm2,250,200,100,150,50,急性加重期,60%,疾病稳定期,急性加重期,*p30,20,100,0,诱导痰中的中性粒细胞(%),90,2030,80,60,70,50,40,FEV1下降速率(mL/年),P0.01,ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.,FEV1,Neutrophil,Sputum,Stanescuetal.Thorax1996;51:267-271,肺部炎症破坏肺部结构导致COPD临床表现,ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.,AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,Sputum,Tsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.,气道炎症增加,粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩,气道狭窄,通气/灌注失衡,肺过度充气,气体交换恶化,呼吸做功增加,耗氧量增加混合静脉血氧降低,咳嗽，咳痰，呼吸困难，呼吸衰竭,肺结构破坏,肺过度充气,COPD症状,COPD炎症,COPD肺部炎症与全身炎症相关,CRP：C反应蛋白,Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519,*,*,*P0.05,肺功能下降呼吸困难急性加重运动耐量下降,健康状况恶化,死亡,气流受限,全身效应,结构改变,粘液纤毛功能障碍,气道炎症,COPD:以炎症为核心，气流受限不完全可逆为特征，呈进行性加重的疾病,Agusti.RespirMed2005;99:670-682.Agustietal.ERJ2003;21:347-360.Bernardetal.AJRCCM1998;158:629-634.,小结,异常肺部炎症是COPD根本发病机制，通过破坏肺部结构，导致肺功能下降急性加重发生疾病进展“溢出”引起全身炎症，产生全身效应，最终使死亡率增加炎症在COPD早期存在，随病情加重而增加，因此需要在疾病早期积极抗炎治疗，以预防/延缓疾病进展,糖皮质激素治疗作用如何？是否有更好疗法？,吸入糖皮质激素治疗COPD?,GOLD2008:COPD治疗目标,缓解症状预防疾病进展改善运动耐力改善健康状况防治并发症防治急性加重减少死亡率,GOLD2008.,短期目标,中长期目标,SRD-2010-SS-01-0771,欧洲吸入性糖皮质激素治疗阻塞性肺疾病的研究ISOLDE:轻中度COPD,氟替卡松500gbd,V2,BL,1.28,1.33,1.38,1.43,1.48,1.53,Pre,V1,V2,BL,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,试验前停用糖皮质激素,口服糖皮质激素期（2周）,FEV1(L),时间(月)治疗期,0,丙酸氟替卡松安慰剂校正后安慰剂校正后丙酸氟替卡松,MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303,n=75140-75岁FEV11.3L,ISOLDE研究氟替卡松降低COPD急性加重频率,MBurgeetal:BMJ2000;320:1297-1303,n=75140-75岁FEV11.3L,1.32,0.99,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,安慰剂,氟替卡松1mg,急性加重次数/患者/年(平均),25%,COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用轻中度COPD,氟替卡松500gbid,为期3个月,HattotuwaetalAJRCCM2002,COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用,每0.1mm2细胞数,细胞数,基线,基线,治疗后,治疗后,安慰剂(n=10),吸入性皮质激素(n=14),HattotuwaetalAJRCCM2002,每0.1mm2细胞数,基线,治疗后,安慰剂(n=10),治疗后,基线,吸入性皮质激素(n=14),肥大细胞,HattotuwaetalAJRCCM2002,氟替卡松(1000g/天)降低COPD气道上皮嗜酸细胞浸润,0,Verhoevenetal.Thorax2002,EG2(+)细胞比例/总区域,治疗前,治疗后,安慰剂,氟替卡松,0.20,0.15,0.10,0.05,治疗:1000g/天x6个月*P0.001,*,吸入糖皮质激素治疗COPD,抑制中性粒细胞引起的炎症?NO抑制嗜酸粒细胞引起的炎症?Yes抑制肥大细胞和淋巴细胞相关的炎症?Yes,糖皮质激素对COPD治疗具有作用，但疗效仍有限,吸入糖皮质激素/长效2受体激动剂联合治疗COPD?,竖线段代表标准误,15241533,14641487,13991426,12931339,存活人数,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的时间(周数),死亡概率(%),HR0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%,2.6%绝对降低幅度,Calverleyetal.NEJM2007,与安慰剂相比，舒利迭50/500治疗3年降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH2007),舒利迭50/500更好延缓肺功能下降速率(TORCH),与安慰剂相比p0.01与安慰剂相比p0.001,1.Cellietal(ATSAbstractMay07),FEV1变化(ml/年),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,安慰剂,沙美特罗,丙酸氟替卡松,舒利迭,*,*,*,*,*,从未吸烟,-39ml/yr,-42ml/yr,-55ml/yr,-42ml/yr,舒利迭50/500显著降低3年内中重度急性加重次数,*与安慰剂比较P0.001;与沙美特罗比较P=0.002;与氟替卡松比较P=0.024,平均年急性加重次数,1.13,0.97*,0.93*,0.85*,降低25%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,安慰剂,沙美特罗,氟替卡松,舒利迭,CalverleyPMAetal,NEnglJMed2007;356:775-89.,舒利迭在COPD治疗中的地位:BIOPSY研究,AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43,研究设计,揭盲,=诱导痰,=经支气管镜肺活检,纳入,舒利迭50/500gbd,随机化,筛选,周:,安慰剂bd,-4,0,4,8,12,13,-1,*,*停止原先使用的吸入/口服激素4周,AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43,患者基线特征,AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43,舒利迭50/500mg安慰剂(%),CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-a+p=0.007,肥大细胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-+p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,有利于安慰剂的变化,患者的FEV1为预计值的40-80%,BarnesNCetal.AmJRespirCritCareMed2006;173:736,舒利迭广泛减少支气管活检标本中炎症标志物,舒利迭50/500g对COPD气道炎症的抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的,舒利迭治疗显著减少CD45+白细胞计数,-80,-60,-40,-20,0,20,P=0.002,安慰剂(n=68),舒利迭(n=54),与基线期相比的平均变化率(%),AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43,舒利迭治疗显著降低痰中性粒细胞分化百分比,*校正后多因素分析(P=0.01未校正),0,74,76,78,80,82,84,86,安慰剂(n=60),舒利迭(n=51),痰中性粒细胞分化百分比(%),基线,第13周,第8周,基线,第13周,第8周,P=0.04*,AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43,舒利迭治疗显著降低痰嗜酸粒细胞总数,安慰剂(n=59),舒利迭(n=51),0,0.01,0.02,0.03,0.04,痰平均嗜酸粒细胞计数(106/ml),基线,第13周,基线,第13周,AmJRespirCritCareMed.2006;173:736-43,糖皮质激素对COPD的治疗作用与剂量相关吗？抗炎作用改善肺功能提高生存率,绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放IL-8的作用可被糖皮质激素抑制,效应呈浓度依赖性,RespiratoryMedicine(2006)100,16141622,氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人类气道平滑肌细胞趋化因子IL-8的产生，效应呈浓度依赖性,M.Johnetal.PulmPharma*P0.05;*P0.001,F+S,F+S,大剂量丙酸氟替卡松显著降低全身炎症标志物CRP水平,AmJRespirCritCareMedVol170.pp760765,2004,更高吸入激素剂量更好地延缓肺功能下降,一项Meta分析结果,(A)alltrialsand(B)trialsinw