疫细胞的发育与功能周爽

免疫细胞的发育与功能,DevelopmentandFunctionofImmunocytes,同济大学医学院组胚教研室周爽Tel-mail：zhoushuangoy,免疫学,是一门机体识别和清除非己成分的科学分辨自身和非己对抗原性异物的识别和清除,Immunology,人体的免疫系统由哪三道防线构成?,第一道防线：皮肤,第二道防线：肠胃和呼吸道黏膜,第三道防线：血液,组成：,淋巴器官淋巴组织免疫细胞及其分泌物,中枢淋巴器官（胸腺和骨髓）外周淋巴器官（淋巴结、脾和扁桃体等）,淋巴细胞（核心成分）抗原呈递细胞,弥散淋巴组织淋巴小结,一、免疫系统基本概念,是一个动态防御系统,中枢免疫器官,一、骨髓（bonemarrow）是各种血细胞和免疫细胞发生和分化的场所。,是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。,功能1.造血：造血干细胞(hemopoieticstemcell,HSC)基质细胞+细胞因子+细胞外基质造血诱导微环境(发生各类血细胞、免疫细胞)2.B、NK细胞分化成熟场所3.发生再次体液免疫应答的主要部位,造血干细胞,骨髓,髓样干细胞,红细胞系、单核细胞系粒细胞系和巨核细胞系,各种淋巴细胞的前体细胞,胸腺,骨髓或腔上囊,T细胞,B细胞,胸腺依赖性淋巴细胞,骨髓依赖性淋巴细胞（人类）,囊依赖性淋巴细胞（鸟类）,二、胸腺T细胞分化发育成熟的场所。（一）胸腺的结构胸腺被膜实质胸腺小叶皮质(基本结构单位)髓质,胸腺实质胸腺细胞基质细胞胸腺细胞：未成熟T细胞（处在不同发育阶段）基质细胞：胸腺上皮细胞巨噬细胞树突状细胞等,（二）胸腺的功能1.培育和输出成熟的T细胞,前T细胞,进入胸腺,大部分凋亡,趋化因子,髓质（5%）,外周免疫器官特定的胸腺依赖区,T细胞亚群（具不同功能）,1%,皮质（95%）,胸腺细胞,经阳性选择,成为识别自身MHC-抗原肽复合体的T细胞,经阴性选择,胸腺细胞,产生对自身成分耐受的T细胞群体（禁忌细胞株）,诱导胸腺细胞分化成熟,胸腺上皮细胞其他基质细胞,胸腺激素细胞因子,构成了T细胞分化、增殖和选择性发育的胸腺微环境。,2.产生胸腺激素包括胸腺血清因子、胸腺素、胸腺生成素和胸腺体液因子等。作用：前T细胞分化为成熟的T细胞，增强或调节外周成熟T细胞的功能。三.腔上囊鸟类泄殖腔背侧的囊状组织，结构与胸腺相似。是鸟类B细胞发育成熟的中枢免疫器官。,外周免疫器官淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。一、淋巴结（一）淋巴结的结构由被膜和实质组成。实质分皮质和髓质。,1.皮质区分浅皮质和深皮质区。浅皮质区B细胞定居称非胸腺依赖区。深皮质区T细胞定居称胸腺依赖区。深皮质区的毛细血管后微静脉（高内皮微静脉）由高立方内皮细胞组成，与淋巴细胞再循环过程有关。,2.髓质由髓索和髓窦组成。髓索：B细胞、浆细胞和巨噬细胞等。髓窦：内为淋巴液通道与输出淋巴管相通。（二）功能（免疫功能）1.过滤和清除异物2.产生免疫应答,二、脾脏（一）结构外包被膜，实质分白髓和红髓。白髓淋巴鞘主要T细胞为胸腺依赖区淋巴小结和生发中心含大量B细胞为胸腺非依赖区,红髓?,（二）功能（免疫功能）1.T、B细胞定居的场所2.产生免疫应答3.产生吞噬细胞增强激素4.血液滤过功能,三、粘膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织（一）粘膜相关淋巴组织（MALT）也称粘膜免疫系统。可分两种类型：1.具有一定结构的粘膜淋巴滤泡。2.弥散的粘膜淋巴组织。（二）皮肤相关淋巴组织（SALT）也称皮肤免疫系统。皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在。,免疫系统功能：免疫防御识别外来抗原（病原微生物、异体细胞、异体大分子）免疫监视识别和清除体内变异的细胞（肿瘤、病毒感染细胞）免疫稳定识别和清除衰老、死亡细胞,免疫系统功能的分子细胞学基础：1、体内所有细胞表面都有主要组织相容性复合分子MHC-类分子:个体所有细胞表面MHC-类分子:免疫细胞表面2、T细胞和B细胞表面有特异性的抗原受体(识别，应答）,外查诸异、内审诸己,MHC(MajorHistocompatibilityComplex)分子,MHC分子,T细胞(小淋巴细胞)B细胞(小淋巴细胞),抗原呈递细胞,Ag,效应T细胞效应B细胞,记忆T细胞,记忆B细胞,细胞免疫,体液免疫,(多数),胸腺,骨髓,免疫应答过程,目的？,二、主要的免疫细胞,T细胞淋巴细胞B细胞（来源、形态和功能）NK细胞抗原呈递细胞,（核心）,（一）淋巴细胞（lymphocyte）,辅助性T细胞（Th）细胞毒性T细胞（Tc）抑制性T细胞（Ts）记忆性T细胞B细胞(浆细胞)记忆性B细胞NK细胞,淋巴细胞,类型及功能：,T细胞的三个主要亚群细胞毒性T细胞（Tc细胞）：通过释放穿孔素和颗粒酶，直接攻击带异抗原的肿瘤细胞、病毒感染细胞和异体细胞辅助性T细胞（Th细胞）：能分泌多种细胞因子，辅助B细胞和Tc细胞进行免疫应答抑制性T细胞（Ts细胞）：于免疫应答后期增多，降低T、B细胞的活性,AIDS,1.T细胞（Tlymphocyte）75%,CD4-CD8-,CD4+CD8+,或,外皮质层,深皮质层,髓质,CD8+,CD4+,胸腺内T细胞发育分化示意图,双阴性胸腺细胞约10%,双阳性胸腺细胞约75%,单阳性T细胞约15%,T细胞的发育分化：,周围淋巴器官及淋巴组织,前T细胞,（初始型T细胞）,（胸腺产生,进入外周,处于静息状态）(接受抗原提呈，转化、增殖和分化)效应T细胞记忆性T细胞(大部分)(小部分)行使细胞免疫处静息状态，长期保持免疫(寿命1周左右)记忆，迅速再次反应能力(寿命可长达数年或终生),初始T细胞,T细胞简历,籍贯：骨髓第2故乡：胸腺外观标志：CD3学历：双学位（CD,MHC)家族成员：特别多（ThTsTcTm等)特长：免疫应答的主力军主打：细胞免疫,T细胞与肿瘤免疫,一、肿瘤免疫微环境,定义：是肿瘤免疫效应阶段的执行场所，由肿瘤细胞相关抗原、肿瘤局部浸润的各种免疫细胞及诸多细胞因子等共同组成。,Tumorimmunemicroenvironment,Th17细胞新型效应T细胞,Th17细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同。Th17细胞分泌的细胞因子除了IL-17(IL-17A)外，还包括IL-17F，以及IL-21、IL-22、IL-6、TNF-等细胞因子。目前证实Th17细胞的特异性转录调控因子为ROR-t等。,Th17细胞的功能,Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-22以及TNF-等,其功能主要体现在动员、募集及活化中性粒细胞。Th17细胞产生的最重要的效应因子是IL-17,其受体在体内广泛表达。IL-17具有促炎症作用，诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF)、趋化因子(如MCP1和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。IL-17也参与中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，对T细胞的活化起协同刺激作用，并能促进树突状细胞的成熟。,Th17细胞的功能,现在已发现IL-17与抵抗多种病原体的感染有关。IL-17与其所激发的中性粒细胞具有防御肺炎杆菌或脆弱类杆菌等革兰阴性细菌的作用。百日咳杆菌的某些产物可以优先激发IL-23,能使树突状细胞的IL-23水平远高于IL-12,从而为Th17细胞的扩增以及执行生理功能提供了有利条件。Th17细胞还被发现有抑制肠道炎症性疾病的作用。,Th17细胞与疾病,Th17细胞在发现早期就已被证实与自身免疫病有着非常密切的关系。在各种自身免疫病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、以及哮喘等患者的血清及组织中检测到了IL-17的高表达。IL-17在气道过敏性反应中也有一定作用，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，这两者与大量中性粒细胞增生以及IL-17的大量表达有关。最近研究发现Th17可能与肿瘤也有密切的关系。,抗原非依赖期,抗原依赖期,（骨髓）,（周围淋巴器官）,淋巴祖细胞,原B细胞,前B细胞,成熟B细胞,浆细胞（大部分）,记忆性B细胞（小部分）,（合成和分泌抗体）,B细胞发育分化过程,Ag,2.B细胞（Blymphocyte）1015%,由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体细胞分化成熟而来。三大功能：产生抗体、提呈抗原及分泌细胞因子参与免疫调节。,B-1细胞B-2细胞发育地腹腔等骨髓发生时间早晚分布外周血、淋巴外周血、淋巴器官少（5-10%）器官多表面标志SmIgM、CD5SmIgM、SmIgD补充更新自我更新骨髓前体B细胞更新针对抗原TI-Ag、自身抗原TD-Ag产生抗体IgMIgM、IgG功能抗感染、维持自身稳定负责体液免疫再次应答无有,3.NK细胞（NaturalKillercell）无需抗原提呈细胞中介,可不借助抗体，无MHC限制性，即可直接杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞细胞间的粘附分子释放细胞毒物质溶解靶细胞致细胞死亡或凋亡活化的NK细胞分泌大量细胞因子如IFN-、TNF等，起免疫调节作用,骨髓造血干细胞,NK细胞,（二）抗原呈递细胞,（antigenpresentingcell，APC),定义：能摄取、处理抗原，向T（B）细胞呈递抗原多肽，激活初始T细胞的细胞。,类别：与T、B细胞有关。,APC,专职：树突状细胞、巨噬细胞、活化B细胞,非专职：血管内皮细胞、成纤维细胞等,血液DC：来源于骨髓郎格汉斯细胞：位于表皮、消化管上皮间质DC：位于心、肝、肺、肾、消化管面纱细胞：位于淋巴内交错突细胞：位于淋巴器官、淋巴组织的T细胞区,髓样DC,单核巨噬细胞（重要的专职APC）（一）特点1.有较强的粘附玻璃或塑料表面的特性。2.有多种受体。巨噬细胞表面有较多的MHC类分子和类分子。3.分泌多种酶及分泌产物如溶酶体酶、细胞因子、补体成分和反应氧中间产物等。,（二）功能1.吞噬和杀伤作用可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞。2.杀伤肿瘤细胞（1）分泌TNF-、NO、反应氧中间产物及蛋白水解酶等。（2）ADCC效应（3）激活T细胞产生细胞因子等活化巨噬细胞协同杀伤肿瘤细胞。,M吞噬、处理,抗原性异物,形成多肽-MHC类分子,捕获抗原并滞留在细胞表面,复合体，移到细胞表面,被T细胞识别并结合,3.抗原递呈作用,M,被B细胞识别,（籍补体受体和Fc受体）,4.调节免疫应答双向调节作用5.介导炎症反应吞噬异物时，可能发生溶酶体酶外漏，造成组织损伤；分泌炎症介质，增强局部炎症的损伤作用.,B细胞（重要的专职APC）1.可持续表达MHC类分子;2.受到刺激，才表达B7-1和B7-2;3.摄取抗原的方式：BCR途径（内吞）浓缩Ag（Ag浓度低）非特异性胞饮仅激活TH4.B细胞表达抗原肽-MHC类分子复合体有效的递呈抗原给CD4+TH细胞。5.重要的免疫活性细胞,递呈过程：特异性蛋白抗原表位BCR（B细胞）（B细胞决定簇）B细胞内吞、降解处理多肽片段（相当于T细胞决定簇）结合CD4+T细胞MHC类分子（B细胞）这种摄取和递呈抗原的方式不仅激活TH细胞，也同时激活B细胞。即同时产生体液免疫和细胞免疫。,其他APC（非专职APC）包括血管内皮细胞、各种上皮细胞和间质细胞、皮肤的成纤维细胞，以及活化的T细胞等。通常与炎症反应的发生和某些自身免疫病的发病机制有关。,三、其他免疫相关细胞,骨髓干细胞中性粒细胞趋化性、吞噬作