肝移植免疫抑制药物

免疫抑制药物在肝移植中的应用,2017-7-27,1.免疫抑制药物的发展历程,1914197860年,硫唑嘌呤（Azthioprine,AZa）,1914197860年,硫唑嘌呤,1914年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。,第一阶段,1914年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。,1914197865年,硫唑嘌呤（Azthioprine,AZa）,1914年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。,非选择性全身细胞分化抑制,第一阶段,1914197860年,硫唑嘌呤（Azthioprine,AZa）,1914年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。,1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：美国研制出粗制OKT3,第二阶段,1967198114年,OKT3,1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：在美国研制出粗制OKT3,第二阶段,OKT3,1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：美国研制出粗制OKT3,1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,第三阶段,CsAFK506,1976年至今,1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,第三阶段,CsAFK506,1976年至今,1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,第三阶段,第二阶段,第一阶段,直接抑制参与免疫反应的细胞FK506,AzaFK506,1914年1978年,1914年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,抑制全身分化细胞FK506,OKT3FK506,1914年1978年,1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：美国研制出粗制OKT31959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,抑制T淋巴细胞FK506,CsAFK506,1976年至今,1976年：Borel发现环孢素A具有选择性抑制淋巴细胞增殖和激活的作用1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发现新的免疫抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,第三阶段,第二阶段,第一阶段,直接抑制参与免疫反应的细胞,AzaFK506,1914年1978年,1914年:Murphy等发现苯和甲苯可抑制人抗体产生1951年:Medawar等发现糖皮质激素可使兔皮肤移植物存活时间延长1959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,抑制全身分化细胞,OKT3FK506,1914年1978年,1967年：Starzl将抗淋巴细胞血清用于移植临床1981年：美国研制出粗制OKT31959年:Schwartz等发现6-巯嘌呤可延缓大鼠皮肤移植物的排斥时间1960年:Calne等使用硫唑嘌呤使狗同种肾移植存活时间由7.3天，提高至23.7天。抑制剂FK5061989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植,抑制T淋巴细胞,环孢素的发现使器官移植的存活率提高了20-30%全球超过100万的各类器官移植病人靠服用环孢素。而健康的生活着,其中包括中国逾2万名器官移植病人。使越来越多的器官移植成为可能,使人类器官移植事业得以迅速发展。,2.常用免疫抑制药物特点,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1.药物代谢特点FK506,1.吸收部位在小肠；2.半衰期8.7个小时，主要经尿和胆汁排泄3.分布浓度由高到低分别为：肺肝心肾胰,1.胰岛细胞损伤2.肾毒性3.神经毒性4.感染5.肝毒性,2.药物副作用FK506,3.药物浓度监测,1.前2周：每周复查3次，10-20ng/ml2.前3个月：每周1次，5-15ng/ml3.3个月后：每月1次，5-10ng/ml,4.药物调整,1.30ng/ml,减少50%2.20-30ng/ml,减少20%40%3.5-10ng/ml,增加20%40%4.5ng/ml，计量加倍,谷浓度监测，即在服药前半小时（或者服药12小时后）抽血测血药浓度,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1.药物代谢特点FK506,1.强亲脂性，回肠吸收，需胆汁辅助2.经胆汁及粪便排泄3.免疫抑制作用是FK506的1/100,1.肾损伤2.肝毒性3.神经毒性4.骨质减少5.多毛症、牙龈增生、指甲易碎,2.药物副作用FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1.2线用药2.副作用较轻,消化道反应,1.抗肿瘤2.口腔溃疡,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,环孢素AFK506,1987年,65%,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,甲强龙FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,环孢素AFK506,1987年,65%,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,环孢素AFK506,1993年,55%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,环孢素AFK506,1987年,65%,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,环孢素AFK506,1993年,55%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,1996年,45%,FK506FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,环孢素AFK506,1987年,65%,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,环孢素AFK506,1993年,55%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,1996年,45%,FK506FK506,甲强龙FK506,1999年,30%,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,环孢素AFK506,1987年,18%,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,环孢素AFK506,2001年,55%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,1996年,45%,FK506FK506,甲强龙FK506,25%,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,1980年,85%,1983年,70%,甲强龙FK506,环孢素AFK506,1987年,甲强龙FK506,硫唑嘌呤FK506,环孢素AFK506,55%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,1996年,45%,甲强龙FK506,甲强龙FK506,环孢素AFK506,硫唑嘌呤FK506,霉酚酸酯FK506,西罗莫司FK506,FK506FK506,巴利昔单抗（舒莱）FK506,抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506,3.免疫抑制药物临