晚期NSCLC一线治疗新进展

.,晚期NSCLC一线治疗进展,陆军军医大学新桥医院徐瑜,Thepowerofteamwork,.,晚期NSCLC一线治疗模式演变过程,以肿瘤免疫微环境指导的治疗,.,Evadinggrowthsuppressor,can-thanos,Sustainingproliferativesignal,AvoidingimmuneDestruction,Inducingangiogenesis,EGFRALKROS-1,CaptainTKI,Chemo-hulk,Destroyeverything,Checkpointthor,Angio-man,AvengersIII,.,Part1驱动基因阳性NSCLC治疗进展,.,驱动基因检测成为晚期NSCLC一线治疗前的关键步骤,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines)Non-SmallCellLungCancerversion1.2018.,.,EGFR突变型晚期非鳞患者一线TKI治疗PFS更长,1.Mok,etal.NEJM2009;2.Hanetal.JCO2012.30(10).3,Maemondo,etal.NEJM2010;4.Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;5.Zhou,etal.LancetOncol2011;6.WuYL,etal.AnnOncol.2015.7.Roselletal.LancetOncol2012.8.CHYang,etal.LancetOncol.2015.9.WuYL,etal.LancetOncol2014,15.10.BJ.Solomon,etal.NEJM2014,.,驱动基因的发现推进了晚期NSCLCOS的延长,驱动基因阳性的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者的明显延长,LiT,etal.JClinOncol2013;31:1039-1049.KrisMG,etal.JAMA.2014May21;311(19):1998-2006.,.,中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。（HR=0.59）总生存期Dacomitinib中位OS为34.1个月，吉非替尼中位OS为26.8个月（HR=0.760）,.,FLAURA研究：比较奥希替尼与一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC患者,中位无疾病进展生存期奥希替尼为18.9个月，而SOC组为10.2个月。（HR=0.46）总生存期仅达到25%成熟度（HR=0.63）,.,吉非替尼单药ORR67.4%，mPFS11.2个月，吉非替尼联合化疗ORR84.0%，mPFS20.9个月。吉非替尼单药中位总生存期38.8个月，而吉非替尼联合化疗中位总生存期52.2个月。,.,11,ALEX研究：Alectinib对比克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC的全球III临床研究结果,无交叉研究,n=286,一线Alectinib治疗的mPFS为34.8个月，而克唑替尼组治疗的mPFS为10.9个月，相比一代ALK抑制剂，Alectinib的mPFS延长超过3倍。研究OS结果尚未成熟。,.,Open-Label,Multicenter,PhaseIIStudyofCeritinibinPatientsWithNonSmall-CellLungCancerHarboringROS1Rearrangement,在28例可评估的crizotinib未治患者中，ceritinib的ORR为67，中位PFS为19.3个月。crizotinib在ROS1阳性NSCLC中的活性则仅局限于未经crizotinib治疗的患者。,.,13,非小细胞肺癌BRAF突变情况,BarlesiF,etal.Lancet.2016;387:1415-1426;KrisMG,etal.JAMA.2014;311:1998-2006;MarchettiA,etal.JClinOncol.2011;29:3574-3579;4.CardarellaS,etal.ClinCancerRes.2013;19:4532-4540.,BRAFV600E突变NSCLC组织学特征提示了肿瘤的侵袭性BRAFV600E突变NSCLC患者显示了铂类为主化疗的化疗效果欠佳3,.,IC50,半抑制浓度.1.DaviesH,etal.Nature.2002;417:949-954;2.PlatzA,etal.MolOncol.2008;1:395-405;3.KarasaridesM,etal.Oncogene.2004;23:6292-6298;4.LongGV,etal.NEnglJMed.2014;371:1877-1888;5.GilmartinAG,etal.ClinCancerRes.2011;17:989-1000.,Dabrafenib和Trametinib作用机制和证据,Dabrafenib的作用机制可逆,小分子BRAF抑制剂ATP竞争性的BRAFV600E:IC50,0.65nM,Trametinib作用机制可逆,小分子MEK1和MEK2变构抑制剂MEK1和MEK2:IC50,0.7和0.9nM,DavidPlanchard,etal.2017ESMOAbstractLBA51,PI3K/AKT/mTOR通路,增殖、生长、生存,MEK,p90RSK,MSK1,BRAF,CRAF,BRAFV600,ERK1/2,RAS,Dabrafenib,Trametinib,RTKs,SOS,Grb2,SHC,PP,PP,PP,.,BRF113928:DABRAFENIB联合TRAMETINIB一线治疗BRAFV600E突变的转移性NSCLC的2期研究,DavidPlanchard,etal.2017ESMOAbstractLBA51,在联合治疗队列中，初治患者的ORR为61，DoR尚未成熟，但已知59%治疗有效患者的DOR已经超过6个月。而Dabrafenib单药治疗患者的ORR为27%，中位DoR为9.9个月。,.,16,Part1驱动基因阴性NSCLC治疗进展,.,17,NSCLC一线免疫治疗现状,/ct2/show/NCT02041533?term=Checkmate-026&rank=1/ct2/show/NCT02142738?term=KEYNOTE-024&rank=1,Checkmate-026：Nivolumab单药对比化疗一线治疗晚期NSCLC的随机对照III期临床研究,KEYNOTE-024：Pembrolizumab单药对比化疗一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC的随机对照III期临床研究,主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR、OS等,主要研究终点：PFS次要研究终点：ORR、OS等,未达到主要研究终点,达到主要研究终点,Pembrolizumab单药,无敌是多么寂寞,.,Impower150（腺癌）PD-L1anyIO+bev+chemo,NSCLC一线免疫治疗相关临床研究汇总,.,NSCLC一线免疫治疗相关临床研究结