天然药物的研究开发.ppt

浙江省企业技术难题(08年第一批)（科技处发布）,浙江泰康生物科技有限公司：从薰衣草中提取功效成分；衢州天圣植物提制有限公司：从枳实中提取和分离鲸鱼胺；浙江久红酒业有限公司：杨梅天然色素提取技术；江山市竹木加工产业科技创新中心：竹材三剩物提取香料。,尖峰天然产物研究开发有限公司,主打产品：葡萄籽提取物获得专利：用苹果皮渣提取苹果多酚的生产工艺从蔷薇科植物的根皮枝叶及榨汁废料中提取根皮苷的工艺从黑豆皮中提取花色苷的方法从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法原花青素B2的提取方法含有矢车菊素3-O-葡萄糖苷的有效部位及制备方法及应用矢车菊素3-0-葡萄糖苷的提取方法,孟昭礼莱阳农学院蚂蚁不上银杏树获5项国家发明专利。“银果”生产技术于1999年以500万元转让给山东京蓬生物药业股份有限公司。“仿生安”,2006年5月6日,以600万元的总价转让给江苏省大丰市江苏腾龙实业集团。,人工模拟化合物1-对羟基苯基丁酮及其合成方法和用途,人工模拟化合物邻丙烯基苯酚及其合成方法和用途,涂国全江西农业大学南昌霉素中试300万元梅岭霉素专利技术220万元,转让给山东胜利股份有限公司,基础研究,国家自然科学基金委员会,BacterialProtectionofBeetle-FungusMutualismScience,2008,322,63.PublishedonOct.3,第十一章天然药物的研究开发,一、天然药物的研究开发形式1、研究文献资料或调研民间用药或通过现代药理学筛选研究，发现某种动物、植物或微生物具有药用价值，然后将其开发成新药。2、根据动植物亲缘关系，寻找含有某类药用成分的动植物，将其开发成新药。,例如：从三颗针中发现黄连素,三颗针,3、将临床疗效明确的经典方、经验方或药效学研究证明具有开发价值的中药复方开发成新药，或对现有剂型进行改造（目前最多！）。如：口服液改为片剂、注射剂等。4、将有效成分业已明确的药用有效部位开发成新药。地奥心血康：为薯蓣科植物黄山药及穿龙薯蓣的根茎提取物，防治心绞痛。银杏叶制剂：治疗心脑血管疾病。,5、通过研究具潜在药用价值的先导化合物的构效关系，按国际惯例将其开发为新药。例如：蒿甲醚、-甲基地高新等。先导化合物：有一定的生物活性，但因其活性不够显著或毒副作用较大，无法将其开发成新药的具有潜在药用价值的化合物。,二、天然药物研究开发的三个阶段1、临床前研究选定研究对象；收集原料筛选活性分离追踪活性成分、确认结构,动物试验,急性毒性试验,长期毒性试验,特殊毒性试验（致畸、致癌、致突变）,药代动力学试验,处方及工艺研究,临床及生产用药品质量研究,原料及制剂稳定性研究,生物利用度或溶出度试验,制剂工业化研究,资源调查研究,栽培研究,组织培养,人工合成,原料保障供应研究,2、临床试验研究期临床试验：初步临床药理学及人体安全性评价试验。期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。3、试生产阶段期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。,三、天然药物中生物活性成分的研究方法（一)天然药物及中药中原生生物活性成分的研究（二)天然药物及中药中前体活性成分的研究（三)血清化学与血清药理学,（四)天然药物中生物活性成分研究需要注意的几个问题,1特别注重知识产权的保护。2活性测试方法选择的正确与否是活性追踪分离能否取得成功的关键。试验模型可以有整体动物、器官、组织、细胞、酶或受体以及体内生物活性物质等。追踪分离成分用体外的方法。但是有时这种体外活性测试方法所得结果与药物实际在体内的作用并不平行，故实践中也应予以注意。,3确保供试材料具有活性是能够追踪到活性化合物的前提。,这是追踪分离活性化合物的前提。为了确保活性成分离工作在可靠的基础上进行，对供试天然药物或中药有时须采用多项指标、体内外进行测试加以确认。,例美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法,本方法的优点是：活性低或含量少的化合物不至于丢失增加了检出新化合物的机会；可能分离得到不同作用机制的化合物,JNATLCANCERI：15.678,4.在众多生物活性中力求找出最本质的作用,天然药物或中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。,5注意正确比较并判断各个馏分的活性,分离过程中总是按“等剂量不等强度原则”对每一阶段得到的馏分进行活性定量评估，并与母体作比较，追踪活性最强馏分。一般，如与母体比较，所得几个子体活性强弱参差不齐，则示活性分离与物质分离平行，预示可能得到良好的分离效果；如某个子体活性显著增强，则示分离过程中可能除去了某种拮抗作用物质；如果所得各个子体活性均明显减弱，则提示活性成分可能分解、流散、或因吸附剂发生不可逆吸附所致，或因该药的活性原本为多组分的综合作用(相加或相乘)，故分离后反而导致活性的减弱或丧失。具体问题宜作具体分析，并在查明原因后采取相应对策处理。,母体ABC,例一青蒿素的构效关系研究,例二紫杉醇的发现,1971年：提取分离，结构确定，活性确认1975-76年：在多种瘤株上实验有效；1977年：临床前研究；19