替格瑞洛专家共识解读PPT参考幻灯片

替格瑞洛临床应用中国专家共识解读,1,目录,替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望,2,EPICORAsia：ACS患者出院后1年血栓事件和死亡风险高,不良预后事件发生率（%）,EPICORAsia研究：大型观察性研究，入选包括中国、韩国、印度在内的亚太区8个国家219个中心共12922例ACS患者，其中中国患者8214例，评估不同治疗模式在实际临床实践中对亚太地区患者预后的影响,Huoyong,etal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress,2014,Barcelona,Spain,3,EPICOR-Asia：ACS患者院内和出院后抗栓治疗充分,患者比例（%）,住院期间使用单药或联合抗血小板药物治疗患者比例,患者比例（%）,出院时使用单药或联合抗血小板药物治疗患者比例,EPICORAsia研究：大型观察性研究，入选包括中国、韩国、印度在内的亚太区8个国家219个中心共12922例ACS患者，其中中国患者8214例，评估不同治疗模式在实际临床实践中对亚太地区患者预后的影响,Huoyong,etal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress,2014,Barcelona,Spain,PCI治疗日益规范，抗栓等药物治疗充分，为何ACS血栓事件和死亡风险居高不下？,4,多项研究提示，氯吡格雷治疗后血小板高反应性发生率高,PRU-P2Y12反应单位；PRI-血小板反应指数；ACS-急性冠脉综合征；SA-稳定性心绞痛；HPR-血小板高反应性；VASP-血管舒张剂刺激磷蛋白法*氯吡格雷治疗至少6个月者,AradiD,etal.AmHeartJ2010;160:543-551.StoneGW,etal.Lancet2013;382:614623PriceMJ,etal.EurHeartJ2008;29:992-1000.MarcucciR,etal.Circulation.2009;119:237-242.,林少沂,等.中华心血管病杂志2012;40(8):662-666ParkDW,etal.AmHeartJ2013;165:34-42.e1.LiY,etal.JThrombThrombolysis.2012;34:499505,5,血小板高反应性导致ACS患者不良预后风险增加,LRPR：低残余血小板反应活性；HRPR：高残余血小板反应活性,PCI术后2年复合缺血事件风险,PCI术后2年支架血栓风险,ParodiG,etal.JAMA.2011;306(11):1215-1223,前瞻性、观察性、转诊中心队列研究，共纳入1789例行PCI的ACS患者，术后氯吡格雷加阿司匹林联用至少6个月，随访2年。LRPR定义为血小板聚集率70%。主要终点事件：心源性死亡、心梗、任何紧急冠脉血运重建和卒中的复合缺血事件终点,6,PLATO：头对头评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效,180-mg负荷剂量,替格瑞洛(n=9,333),*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI.300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义，包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。,90mgbid+阿司匹林维持剂量,300-mg负荷剂量,75mgqd+阿司匹林维持剂量,氯吡格雷(n=9,291),主要终点:心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点:首次发生的任何主要出血事件,N=18,624ACS患者(UA,NSTEMI,或STEMI*),24h,第1月,第3月,第6月,第9月,第12月,随访2,随访3,随访4,随访5,随访6,随机,所有患者在症状发作24小时内住院在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:10451057,7,PLATO：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件和心血管死亡,ARR：绝对风险降低；RRR：相对风险降低；NNT：预防1例事件需治疗的患者数,WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:10451057,心血管死亡,主要终点事件,8,PLATO：替格瑞洛降低心血管事件的同时没有增加主要出血风险,WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:10451057,*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等,9,替格瑞洛获得2014欧美指南的一致优先推荐,WindeckerS,etal.EurHeartJ.2014;35(37):2541-619AmsterdamEA,etal.Circulation.2014Sep23.pii:CIR.0000000000000134.,ESC/EACTS：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；ACS：急性冠脉综合征；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征,10,2015ESCNSTE-ACS指南再次推荐：P2Y12受体抑制剂优选替格瑞洛,*替格瑞洛禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血*普拉格雷禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血，缺血性卒中或TIA，一般不建议年龄75岁或体重60kg的患者使用,RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320,11,国内多项指南同样对替格瑞洛进行了推荐,2012非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南1,接受PCI治疗（尤其是置入药物洗脱支架）的NSTE-ACS患者，术后给予：氯吡格雷75mg/d、普拉格雷10mg/d或替格瑞洛90mg，2次/d，并维持治疗至少12个月,2012中国经皮冠状动脉介入治疗指南2,未服用过氯吡格雷者可给予600mg负荷剂量，其后75mg/d继续维持替格瑞洛口服负荷剂量180mg，维持剂量90mg，2次/d普拉格雷口服负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d,2015急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南3,STEMI直接PCI（特别是置入DES患者），应给予：负荷剂量替格瑞洛180mg，以后90mg/d，每日2次，至少12个月氯吡格雷600mg负荷量，以后75mg/次，每日1次，至少12个月挽救性PCI或延迟PCI时，P2Y12抑制剂的应用与直接PCI相同,中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志,2012,40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志,2012,40(4):271-277.3.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志,2015,43(5):380-393.,虽然替格瑞洛被国内外多项指南推荐，但目前中国临床使用经验相对不足,12,目录,替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望,13,共识核心内容,替格瑞洛作用机制替格瑞洛临床应用建议替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛临床用药相关问题,14,替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性比较,FranchiF,etal.NatRevCardiol.2015;12(1):30-47.,15,替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效,SchomigA.NEJM361;11:1108-11,氯吡格雷：经过酯化作用和2步氧化作用成为活性代谢产物普拉格雷：经过1步氧化作用成为活性代谢产物,受基因多态性影响,替格瑞洛：无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性,不受基因多态性影响,结合,水化作用,16,中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集,后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA,24hP2Y12反应单位240的患者比例：替格瑞洛组100%，氯吡格雷组仅75.9%,ChenYD,etal.IntJCardiol.2015;doi:10.1016/j.ijcard.2015.06.030中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,替格瑞洛组IPA为氯吡格雷的4.9倍,替格瑞洛临床应用中国专家共识2：与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊PCI具有重要意义,17,与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速达峰，并能长时间维持,研究纳入上海交大附属新华医院1200例行PCI的患者，分为氯吡格雷组600例和替格瑞洛组600例，观察口服负荷剂量药物后2、24、48h血小板聚集抑制情况,血小板抑制率（%）,P=0.09,P0.05,P0.05,P0.05,58.25.2,58.15.3,62.15.5,75.220.5,75.419.5,63.48.5,78.418.6,64.37.4,替格瑞洛与氯吡格雷经ADP途径的血小板抑制率比较,张志华,等.中国介入心脏病学杂志，2015；8（23）：45-49,18,替格瑞洛具有抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用机制,1.vanGiezenJJJ,etal.JThrombHaemost2009;7:1556-1565.2.WallentinL.EurHeartJ2009;30:1964-1977.3.NylanderS,etal.JThrombHaemost2013;11:1867-1876.4.ArmstrongD,etal.JCardiovascPharmacolTher;Inpress.,5.vanGiezenJJJ,etal.JCardiovascPharmacolTher2012;17:164-172.6.WangK,etal.ThrombHaemost.2010;104:609-617.7.WittfeldtA,etal.JAmCollCardiol2013;61:723-727.8.AlexopoulosD,etal.CircCardiovascInterv2013;19:5121-5126.9.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,ENT：平衡型核苷转运载体,替格瑞洛临床应用中国专家共识9：替格瑞洛通过抑制红细胞膜上腺苷酸平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度，导致额外的血小板抑制，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死（MI）面积、抑制动脉内膜增生。这些作用机制可能与其临床获益相关。,19,替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合，降低出血风险1,2,ADP:二磷酸腺苷,1.HustedS,vanGiezenJJJ.CardiovascTher2009;27:259274.2.GurbelPA,etal.Circulation.2009;120:25772585.3.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,替格瑞洛临床应用中国专家共识3：替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快、失效也快，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。,20,共识主要包括以下内容,替格瑞洛作用机制替格瑞洛临床应用建议STEMINSTE-ACS拟行CABG的ACSACS特殊人群非心脏外科手术患者替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛临床用药相关问题,21,1.STEMI患者：尽早服用，长期维持,替格瑞洛应尽早使用，若无禁忌证推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量180mg，然后维持剂量90mgBID若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月,替格瑞洛临床应用中国专家共识：,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,22,ATLANTIC研究：替格瑞洛尽早使用显著降低确定的支架血栓*风险,24h,0%vs0.8%P=0.008,30天,0.2%vs1.2%P=0.02,MontalescotG,etal.NEnglJMed.2014;371(11):1016-1027.Supplementto:MontalescotG,etal.NEnglJMed.2014;371(11):1016-1027CutlipDE,etal.Circulation2007;115:2344-2351,发生确定的支架血栓的患者百分比（%）,值得注意的是：院前组24h内确定的支架血栓发生率0,OR：比值比*按照美国学术研究联盟(ARC)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓3国际、多中心、随机、双盲研究，入选1862例STEMI患者，分别于院前（救护车上）和院内（导管室内）给予替格瑞洛治疗。主要疗效终点：PCI术前ST段回落未达70%的患者比例和开始血管造影时梗塞动脉未达TIMI血流3级的患者比例的复合终点。主要安全终点：治疗48h内及30天治疗期间非CABG相关主要出血、危及生命的出血或次要出血（使用PLATO定义的出血）,时间（天）,OR：0.19（0.04-0.86）,P=0.0281%,服药至手术中位时间院前组63分钟，院内组28分钟，院前vs院内仅相差31分钟2,院内替格瑞洛,院前替格瑞洛,23,MOJITO研究：与整片服用相比，替格瑞洛碾碎服用1h血小板抑制效果更优,ParodiG,etal.JACC2015;65(5):511-512.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,一项全球、多中心、前瞻性、随机对照研究入组82例行PCI的STEMI患者，随机接受碾碎的替格瑞洛180mg负荷剂量或同等剂量完整片剂。主要终点是负荷剂量后1h的P2Y12反应单位(PRU),*P=0.006,3月26日，对于无法整片吞服替格瑞洛的ACS患者，FDA批准碾碎冲服或鼻胃管给药，是目前为止FDA唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体抑制剂,四分位距：167301,四分位距：61251,替格瑞洛临床应用中国专家共识2：若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药,24,2.NSTE-ACS患者：根据再灌注策略进行治疗,对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患者，若无禁忌证，应尽快给予替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，BID）对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，BID）替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月,替格瑞洛临床应用中国专家共识：,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,25,3.拟行CABG的ACS患者：根据缺血和出血风险，选择适当的治疗时机,ACS患者择期行CABG，术前停用替格瑞洛5天；如患者存在缺血高危因素（如左主干或近端多支病变），可不停用替格瑞洛；出血和缺血风险均较高时，可于术前5天停用替格瑞洛，用静脉IIb/IIIa受体拮抗剂过渡治疗；急诊CABG，术前至少停用替格瑞洛24h术后认为安全时应尽快恢复替格瑞洛使用CABG术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗,替格瑞洛临床应用中国专家共识：,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,26,4.ACS特殊人群：根据人群特点选择治疗剂量和维持时间,对于血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾病(CKD)及复杂冠脉病变等人群，若无禁忌证，抗血小板治疗首选替格瑞洛（负荷剂量180mg，维持剂量90mg，BID）与阿司匹林联合应用至少12个月；对于肾功能不全的患者，替格瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量。鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎；对于高龄患者，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风险；对于已知CYP2C19中间、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残留高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优先选择替格瑞洛。,替格瑞洛临床应用中国专家共识：,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,27,4.1ACS特殊人群之糖尿病患者：血小板反应性高，抗血小板治疗存在挑战,糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子。ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8倍，MI风险增高1.4倍。糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高。尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了ACS患者的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险。即使增加氯吡格雷剂量后，事件风险仍然较高。,替格瑞洛临床应用中国专家共识：,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,28,PLATO研究：国际多中心、双盲、双模拟、随机对照研究，入组18624例ACS患者，在阿司匹林基础上，随机给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mgbid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mgqd维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血,PLATO-DM亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛降低ACS-DM患者主要事件风险,JamesS,etal.EurHeartJ2010;31:30063016.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,ARR：绝对风险降低,替格瑞洛临床应用中国专家共识2：替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态（有糖尿病vs.无糖尿病，P=0.49）及血糖水平（血糖6.8mmol/Lvs.6.8mmol/L，P=0.52）的影响。在HbA1c6%的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险显著减少1.8%，全因死亡绝对风险显著减少1.8%，与总体人群结果一致，且不增加主要出血风险。,29,CKD是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者的主要死亡原因。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，ACS合并CKD的患者缺血风险和出血风险均显著增高,替格瑞洛临床应用中国专家共识：,4.2ACS特殊人群之CKD患者：抗血小板治疗需要兼顾缺血和出血风险,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,30,替格瑞洛极少依赖肾脏代谢和排泄，肾功能不影响其疗效,FDABrilintaPRESCRIBINGINFORMATION.2013.替格瑞洛片中国说明书2012中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,替格瑞洛美国说明书1,替格瑞洛中国说明书2,肾损害患者无需进行剂量调整肾损害对替格瑞洛的药代动力学影响较轻,替格瑞洛临床应用中国专家共识3：替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的1%，因此受肾功能影响较小。严重肾功能不全（CrCl50%替格瑞洛vs氯吡格雷：75%vs12%，P10%)和无应答者(血小板聚集绝对变化10%)。研究采用交叉设计，评价两种药物的抗血小板作用。氯吡格雷600mg负荷剂量，替格瑞洛180mg负荷剂量血小板聚集抑制(IPA)临床意义尚未确定；该研究在稳定性冠心病(CAD)人群中进行，替格瑞洛仅适用于ACS患者,48,我国研究：氯吡格雷换为替格瑞洛，负荷剂量血小板抑制效果更优,1.刘然，等。中国介入心脏病学杂志.2014,22(1):12-17.2.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,换药后负荷和非负荷量组3d血小板聚集抑制情况,换药后负荷和非负荷量组TIMI主要出血事件发生率,前瞻性研究，入选154例对氯吡格雷低反应拟换用替格瑞洛的患者，分为负荷剂量（n=72）和非负荷剂量（n=82）组，电话或门诊随访患者出院后9、30、90d临床事件。主要终点事件：ADP诱导的血小板聚集率变化情况,替格瑞洛临床应用中国专家共识2：已接受氯吡格雷负荷剂量的ACS患者，需要换用替格瑞洛时，可给予起始负荷剂量180mg，维持剂量90mgBID，不增加出血风险,49,TWICE研究：替格瑞洛漏服单次剂量血小板聚集抑制率仍高于氯吡格雷,eIPA：估算的血小板聚集抑制率TWICE研究：数据来自瑞士药物事件监测系统数据库，随机纳入677例服用QD剂量和677例服用BID剂量冠心病患者的漏服数据，血小板抑制率估算根据ONSET/OFFSET研究。,替格瑞洛临床应用中国专家共识2：替格瑞洛治疗过程中应尽量避免漏服；漏服一次剂量，并不会影响抗血小板效果，无需补服,单剂量更易漏服：治疗30d，25.7%BID用药患者连续2次漏服；46.8%QD患者至少漏服1次替格瑞洛漏服1天剂量时IPA与氯吡格雷仍有可比性,1.VrijensB,etal.BrJClinPharmacol.2014;77(5):746-55.2.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9,50,替格瑞洛可与大多数抗栓药物联用，暂不建议与口服抗凝药联用,与阿司匹林联用：替格瑞洛与阿司匹林联合时，阿司匹林在初始负荷剂量（300mg）之后的维持剂量不应高于100mg/日与GPIIb/IIIa受体拮抗剂或静脉用抗凝药物联用：替格瑞洛与GPIIb/IIIa拮抗剂或肝素、低分子肝