《EGFR靶向治疗》PPT课件

EGFR靶向治疗:从传统治疗到循证医学到个体化治疗,韩宝惠教授上海胸科医院肺内科,传统医学肺癌治疗原则,肺癌多学科治疗的核心：局部与全身治疗的有机结合治疗的安排要符合肿瘤细胞生物学规律肿瘤细胞减量-免疫、骨髓功能恢复-全身治疗局部与全身何为重点、先后次序充分考虑治疗的利弊和负担,完全切除NSCLC辅助化疗?！,完全切除的NSCLCT1、T2（N0-1）、T3N0M0是否术后辅助化疗-40年争论,完全切除肺癌术后辅助化疗-!,问题：辅助化疗的受益人群？术后复发高危人群？预测治疗的分子指标-个体化的治疗！,循证医学：进展期NSCLC：化疗？BSC？,生存百分比,生存期(月),9个随机多中心810例临床研究：化疗：BSCMST改善1.5月；1年生存率提高10%,循证医学：最佳化疗周期？,？,1,2,3,4,5,6,7,8,完全切除IB-IIIA期NSCLC术后4次化疗随访不完全切除术后化疗-复发治疗-三线治疗不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一线治疗4-6周期二线治疗4周期三线治疗靶向参考“慢性病”治疗？,最佳化疗周期-循证医学答案,表皮生长因子及受体（EGF/EGFR）血管生长因子及（VEGF/VEGFR）受体小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单克隆抗体,二十一世纪靶向治疗-个体化的选择,IressaTarcevaC-225Avastin.,目前的靶向治疗药物,抑制ErbB途径的可能策略,MoAbstoblockligandbindingorreceptordimerizationSmall-moleculekinaseinhibitorscompetitivereceptorantagonistsLigand-toxinorAb-toxinconjugates,Antagonist,MoAb,KinaseInhibitor,Ligand-toxin,C-225ABX-EGFh-R3EMD7200MDX-447,ZD1839TarcevaCI-1033EKB-569PKI66,存活(抗细胞凋亡),PI3-K,EGFR-TK,EGFR,配体,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,AKT,STAT3,MEK,基因转录细胞周期进展,DNA,Myc,Myc,CyclinD1,JunFos,PP,MAPK,增生/成熟,放化疗耐药性,血管形成,转移,Balabanetal1996;Akimotoetal1999;Wells1999;Woodburn1999;Hanahan2000;Raymondetal2000,CyclinD1,pY,pY,pY,“易瑞沙”治疗的作用机理,IDEAL1和IDEAL2的临床试验设计,吉非替尼250毫克/天,吉非替尼500毫克/天,IDEAL,易瑞沙TM治疗晚期肺癌的剂量评价研究,随机分组,IDEAL1(n=209)以前有1次或2次治疗IDEAL2(n=216)以前有2次治疗,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,主要终点指标,客观肿瘤缓解症状改善(IDEAL2)安全性(IDEAL1),IDEAL1,IDEAL2,18.4,病人(%),0,10,20,30,40,50,60,54.4,CR+PR,CR+PR+SD,IDEAL1PR,部分缓解;SD,病情稳定,Fukuokaetal2003;Krisetal2003,IDEAL1Lynchetal2003,终点主要终点:生存期次要终点:TTFORRQoL,症状安全性探索指标:肿瘤标志物分析(如EGFR),ISEL（二线随机对照）试验设计,根据肿瘤组织学、性别、化疗不耐受/难治性、PS和吸烟史分层,吉非替尼(250mg/d)+最佳支持治疗,安慰剂+最佳支持治疗,随机分组(2:1比例),注:CT,化疗;最佳支持治疗;TTF,到治疗失败时间;ORR,客观有效率;QoL,生命质量,病人特征:组织学/细胞学确诊NSCLC局部晚期或转移曾12种方案化疗大多数患者不能耐受化疗或最后一次化疗MTD,AdaptedfromRowinsky2000,Target,Toxicity,Antitumoureffect,OBD,MTD,Effect,OBDMTD,Noveltargetedagents,OBD,optimalbiologicaldoseMTD,maximumtolerateddose,Dose,EGFR抑制剂与细胞毒药物的比较,Optimaldose(O.B.D.)VS.maximallytolerateddose,韩国Iressa一线治疗研究,Leeetal,ASCO2005Ab#7072,ControlArm,GenotypicArm,Randomize,No,ERCC1,mRNA,Yes,No,Yes,No,Yes,Docetaxel/Gem,Gem/Cisplatin,Gem/CPT-11,Docetaxel75mg/m2,d1,Cisplatin75mg/m2,q21d,Gem1250mg/m2,Cisplatin75mg/m2d1,Gem1000mg/m2,d1,8,Docetaxel,40mg/m2,d1,8q21d,Gem1000mg/m2,d1,8,CPT,-,11100mg/m2,d1,8q21d,ERCC1,mRNA,b,-,Tubulin,alteration,Docetaxel/Cisplatin,Docetaxel/Cisplatin,GenotypicInternationalLungTrial(GILT)inAdvancedNSCLC,肿瘤治疗的可能靶点,细胞信号靶点细胞表面受体：EerB-R家族，c-kit,胰岛素样生长因子受体（IGF），整合素细胞内因子：Ras,Raf,MAP激酶，PI3激酶，蛋白激酶C，STAT，ALK，粘附蛋白（FAK），JNK激酶核转移蛋白因子：激素样受体如雌激素、雄激素受体，C/N-myc;NF-B;Bcl-2;p53细胞周期靶点：细胞周期素TKI，细胞周期素凋亡靶点：Bcl-2,NF-B,p53,TRAIL,Fas诱导分化靶点：维甲酸，维生素D核激素受体肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合