药理学讲稿之第十二章-镇静催眠药

药理学讲稿-第十四章 镇静催眠药第十二章 镇静催眠药镇静：能使激动、躁狂的情绪恢复安静的药物；催眠：能促进近似生理性睡眠的药物；这一章的药物，小剂量有镇静作用，大剂量时有催眠作用，所以把镇静催眠药放在一起，统称为镇静催眠药。镇静催眠药从化学结构上来分分为三类： 巴比妥类（传统）：中枢抑制药，随剂量的增加而发挥镇静催眠嗜睡抗惊厥 麻醉作用，中毒量可引起呼吸麻痹和死亡，现用得少； 苯二氮卓类：除了镇静催眠作用外，还有很好的抗焦虑作用，且安全范围大，目前已完全 取代了巴比妥类药物。其他的镇静催眠药：如水合氯醛。第一节 苯二氮卓类从结构上来讲，苯二氮卓类多为1，4-苯并二氮卓的衍生物，这类药物比较多，临床上常用的有20多种，如安定、氟安定、利眠宁、去甲羟安定、三唑仑、艾司唑仑、阿普唑仑等。一、药动学特点：1、口服吸收好，弱碱性主要由肠道吸收；2、与血浆蛋白结合率高与其他药物合用时可使其游离出来；3、脂溶性高，容易通过BBB进入脑组织外周脂肪组织蓄积，也可通过胎盘屏障或乳汁进入到胎儿或婴儿体内孕妇或哺乳期慎用；4、主要经肝进行生物转化，有的药物转化后活性相似，半衰期延长 例：地西泮去甲地西泮活性相似，半衰期延长； 例：氟西泮N-去烷基氟西泮半衰期延长至50小时以上 与肝功能有关系老年人、饮酒者和肝功能下降者半衰期延长；5、其代谢产物与葡萄糖醛酸结合主要经肾排泄。二、药理作用及临床用途：1、抗焦虑作用：小剂量镇静剂量时抗焦虑作用焦虑证 焦虑证：神经官能症，表现为焦虑反复发作，病人情绪紧张、忧虑、激动、失眠等症状更年期女性安定或利眠宁改善症状作用；2、镇静催眠作用：特点：（1）缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数； （2）停药后反跳轻，对REM影响小；（3）不引起全身麻醉；（4）安全范围大，10倍药量对血液循环系统无明显影响；临床：（1）麻醉前给药 安定病人情绪，减少病人对手术的恐惧感； 减少麻醉用量，减少不良反应； 使患者在术中的不良剌激术后不复记忆； （2）失眠者：入睡困难者3、抗惊厥作用：本类药物均有抗惊厥作用，但以安定和三唑仑作用最明显 破伤风、妊娠子痫、小儿高热、药物中毒惊厥、癫痫持续状态安定首选；4、中枢性肌松作用：降低肌张力，缓解肌肉强直 原因：抑制脊髓多突触反射，大剂量对神经肌肉接头有抑制作用； 中枢神经病变引起的肌张力增加，肌肉僵直安定。三、作用机制：能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应，并能促进GABA与GABA受体结合；GABA-氨基丁酸中枢抑制性递质与GABA受体结合产生抑制性效应；苯二氮卓类药物 GABA （+） （+） 苯二氮卓受体 GABA 亚基 Cl-通道 GABA亚基 Cl-通道开放频率增加胞内Cl-浓度增加细胞超极化抑制性突触后电位产生CNS减少放电镇静催眠和抗惊厥作用；解释：GABA受体是氯离子通道的门控性受体，由亚基和亚基组成，其在脑内的分布与苯二氮卓类受体的分布一致，亚基上有苯二氮卓受体，亚基上有GABA受点，苯二氮卓与亚基上苯二氮卓受点结合，促进GABA与亚基上的GABA受点结合，Cl-通道开放频率增加胞内Cl-浓度增加细胞超极化抑制性突触后电位产生CNS减少放电镇静催眠和抗惊厥作用；四、不良反应：短时间小剂量应用不会出现什么不良反应，长期大剂量使用，有较多不良反应。1、治疗量：头昏、嗜睡、乏力2、大剂量：共济失调：小脑和前庭神经功能障碍所致，病人出现步态不稳、动作不灵活、语言不利等表现；iv过量产生急性中毒呼吸抑制苯二氮卓受体阻断药氟马西尼解救同时合用中枢抑制药毒性加强（乙醇、吗啡）3、长期使用会产生耐受性和依赖性停药会产生反跳和戒断症状（失眠、焦虑、激动、震颤等）。第二节 巴比妥类一、结构特点：巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药，取作用与C5位上的取代情况密切相关。 NH3 OC4 H O=C2 C5 NH1 OC6 H1、C5上的两个氢原子被取代镇静催眠作用巴比妥2、C5位上苯环取代抗惊厥作用苯巴比妥；3、C5位上取代基越长，作用增强异戊巴妥；4、C5位取代基为烃基，此烃基有侧链分枝或双键脂溶性大，起作用快、强、短司可巴比妥；5、C2位上O被s取代，脂溶性大，迅速，维持时间短硫喷妥；二、作用机理：中枢抑制作用，但其对中枢的抑制作用与苯二氮卓类又有不同之处1、促进GABA能神经的作用：使氯通道开放时间延长Cl-内流增加超极化中枢抑制；2、抑制脑干网状结构上行激活系统：脑干网状结构上行激活系统 纤维投射到大脑皮层 保证大脑皮层的兴奋性巴比妥类抑制三、药理作用：（一）特点：1、选择性低，药理作用广泛；2、药理作用与剂量有关，随着药物剂量从小到大递增，作用也不同：镇静催眠抗惊厥麻醉呼吸抑制麻痹死亡（二）作用及用途：1、镇静：小剂量苯巴比妥抗焦虑作用（达到镇静剂量）多种原因引起的焦虑让、烦躁不安等；2、催眠：入睡困难对因治疗；以上二者由于安全性差，现已被苯二氮卓类取代。3、抗惊厥：苯巴比妥钠或戊巴比妥钠im可用于高热、破伤风、子痫惊厥；4、麻醉及麻醉前给药：硫喷妥诱导麻醉或静脉麻醉迅速进入外科麻醉期。5、增强其他中枢抑制药的作用：单用无镇痛作用小剂量+解热镇压痛药可增强镇痛效应去痛片。三、不良反应：1、后遗效应：头晕、困倦、精细运动不协调等；2、长期应用产生耐受性和成瘾性，突然停药产生反跳失眠、焦虑、惊厥等；3、中等剂量有呼吸抑制大剂量可致呼吸衰竭严重肺功能不全者和呼吸功能抑制者禁用；抢救措施：抢救呼衰呼吸兴奋剂+呼吸机； 碱化尿液加速药物的排泄；4、药酶诱导作用：促进其他药物的排泄，降低药效。第三节 其他镇静催眠药10%水合氯醛：作用特点：1、口服易吸收；2、本用于失眠、子痫、破伤风及小儿高热惊厥；3、对胃肠道有刺激性，消化性溃疡者禁用。课后练习：(一)单项选择题1. 临床上最常用的镇静催眠药是( )A.苯二氮卓类 B.巴比妥类 C.水合氯醛 D.格鲁米特2. 苯二氮卓类口服后吸收最快、维持时间最短的药物是( )A.地西泮 B.氯氮卓 C.三唑仑 D.氟西泮3. 地西泮在血浆中游离的药物浓度与哪种组织器官中的浓度相等( )A.脑脊液 B.肝脏 C.肾脏 D.脂肪组织4. 苯二氮卓类药物与巴比妥类药物比较，不具有下列哪项作用( )A.镇静 B.催眠 C.抗惊厥 D.麻醉5. 苯二氮卓受体分布最密的部位是( )A.大脑皮质 B.边缘系统 C.中脑 D.脑干6. 苯二氮卓类药物的药理作用机制是( )A.阻断谷氨酸的兴奋作用 B.抑制GABA代谢增加其脑内含量C.激动甘氨酸受体 D.易化GABA介导的氯离子内流7. 焦虑紧张引起的失眠宜用( )A.地西泮 B.苯巴比妥 C.合氯醛 D.氯丙嗪8. 治疗新生儿黄疸并发惊厥宜选用( )A.水合氯醛 B.地西泮 C.异戊巴比妥 D.苯巴比妥9. 具有抗癫痫作用的药物是( )A.苯巴比妥 B.异戊巴比妥 C.司可巴比妥 D.硫喷妥钠10. 巴比妥类药物对中枢神经系统的抑制作用随着剂量增大依次表现为( )A.镇静、催眠、麻醉、抗惊厥 B.催眠、镇静、麻醉、抗惊厥C.抗惊厥、镇静、催眠、麻醉 D.镇静、催眠、抗惊厥、麻醉 11. 巴比妥类药物进入脑组织的快慢主要决定于( )A.给药途径 B.药物分子量的大小C.脂溶性大小 D.剂量大小 12. 巴比妥类药物中毒时，对病人最危险的是( )A.深度昏迷 B.心跳停止 C.肝脏损害 D.呼吸衰竭13. 巴比妥类药物急性中毒时，宜采取的措施是( )A.静滴碳酸氢钠 B.注射生理盐水 C.静注大剂量VB D.静滴等渗葡萄糖14. 硫喷妥钠静脉注射后作用时间短暂，其