DIC诊治进展-胡豫.doc

精品弥散性血管内凝血的诊治进展华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所胡豫2010西安血液学大会弥散性血管内凝血(DIC)是在某些严重疾病基础上,由特定诱因引发的复杂病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积,导致弥散性血管内微血栓形成;继之消耗性降低多种凝血因子和血小板;在凝血系统激活的同时,纤溶系统亦可激活,或因凝血启动而致纤溶激活,导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。大多数DIC起病急骤、病情复杂、发展迅猛、预后凶险,如不及时诊治,常危及患者生命。国际血栓与止血学学会(ISTH)设立了科学标准化学会(SSC),为制定出一套完整的DIC定义、量化诊断标准进行了一系列工作。我国在DIC的诊断与治疗中也在不断的探索，本文将就国内外近年来在DIC诊断和治疗方面的进展做一综述。一、DIC的定义ISTH/SSC2001年公布DIC定义为:“DIC是指不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征,它既可由微血管体系受损而致,又可导致微血管体系损伤,严重损伤可导致多器官功能衰竭”。需要强调的是，DIC是一种病理过程，本身并不是一个独立的疾病，只是众多疾病复杂的病理过程中的中间环节。其往往继发于严重感染、恶性肿瘤、外伤、心血管疾病，肝脏疾病、产科并发症、严重输血反应和中毒等，这些致病因素激活机体凝血系统从而引发凝血因子的消耗以及纤溶系统活化，最终表现为出血、栓塞、微循环障碍、微血管病性溶血及多脏器功能衰竭。DIC的发病机制虽然复杂，但始终是以凝血酶的生成为中心关键环节，因此DIC的诊断与治疗也围绕于此。同时这一定义还有以下特点:强调微血管体系在DIC发生中的地位;DIC为各危重疾病的一个中间病理环节,DIC终末损害多为器官功能衰竭;纤溶并非DIC的必要条件,因为DIC的纤溶属继发性,DIC早期多无纤溶现象。ISTH/SSC将DIC分为两型:显性DIC与非显性DIC。显性DIC包含了既往分类、命名的急性DIC与失代偿性DIC,而后者包含了慢性DIC与代偿性DIC,DIC前期亦纳入在内。二、DIC的诊断DIC的诊断不能依靠单一的实验室检测指标，需密切观察临床表现，结合并分析实验室检测结果加以综合判断。往往需首先想到DIC的可能，再结合实验室检查才能作出正确的诊断。DIC是一个动态的过程，检测结果只反映这一过程的某一瞬间，而且临床状况会影响检测结果，因此密切结合临床及检测指标的动态观察有助于DIC的诊断。DIC的实验室检查包括二个方面，一是反映止血功能的变化，如凝血酶原时间（PT）、活化的部分凝血酶原酶时间（APTT）或血小板计数，这些信息可反映凝血因子消耗程度和活化程度。二是纤溶系统的活化，其可由纤维蛋白降解产物（如D-二聚体）来间接评价。国外DIC研究机构通过荟萃分析5个独立的临床研究、共超过900位DIC患者的实验室诊断指标，结论指出诊断项目出现异常的概率由高至低分别为血小板减少、纤维蛋白降解产物增加、PT延长、APTT延长和纤维蛋白原降低。以下我们分别分析相关检查指标在DIC中的价值及意义。1血小板计数血小板计数减少或进行性下降是诊断DIC敏感但非特异的指标，98%的DIC存在血小板减少，其中大约50%计数低于50109/L。血小板计数低与凝血酶生成密切相关，因血小板消耗是由凝血酶诱导的血小板聚集所致。但单次血小板计数对诊断帮助不大，因为其可能在正常范围，而血小板计数进行性下降对诊断DIC更有价值。值得注意的是，血小板计数减少还可见于未合并DIC的急性白血病或败血症。2纤维蛋白降解产物及D-二聚体反映继发性纤维蛋白溶解亢进的指标中，临床最常用者为纤维蛋白降解产物（FDP）和D-二聚体测定。FDP是纤维蛋白原和绞链纤维蛋白单体的降解产物，而D-二聚体仅为绞链纤维蛋白单体被纤溶酶降解的产物，故后者对诊断DIC更有特异性。但由于在外伤、近期手术或静脉血栓栓塞时FDP和D-二聚体均会升高；且FDP可经肝脏代谢与肾脏分泌，肝肾功能异常可干扰FDP的水平，因此这两项指标不宜作为单独诊断DIC的标准，必须结合血小板计数与凝血时间的改变才能作出正确判断。在ISTH评分系统中，研究者曾努力试图将D-二聚体的异常值定义“中度增加”和“显著增加”，但目前仍存在争议。ISTH评分系统中D-二聚体结果的解释应依检测方法、异常值标准及实验室的具体情况而定。可溶性纤维蛋白单体（SF）仅产生于血管内，不会受到局部感染或外伤的影响，故从理论上讲是DIC中反映凝血酶作用于纤维蛋白原更好的指标。大量临床研究表明其诊断DIC敏感性为90%-100%，但特异性很低。在ISTH评分系统中使用SF替代D-二聚体可以增加诊断的特异性。但最大的问题在于，该项检测不同实验室间差异很大。3PT和APTT由于凝血因子的消耗与合成的减少（肝功能异常、VitK的缺乏、合成蛋白的减少、大量出血），50%-60%的DIC中在疾病的某一阶段存在PT和APTT的延长。然而大约近半数DIC患者PT和APTT正常或缩短，这是由于活化的凝血因子（如凝血酶或因子a）所致。因此，PT和APTT正常并不能排除凝血系统的激活，必须进行动态监测。TT并未包含于ISTH评分系统中，但可以与蕲蛇毒时间一起用来鉴别APTT的延长是否因肝素污染所致。4纤维蛋白原（Fbg）Fbg测定对DIC的诊断帮助不大，因Fbg属急性期反应蛋白，尽管持续消耗，但在血浆中的水平仍可在正常范围。在临床上，低Fbg的敏感性在DIC中为28%，并且仅在极为严重的DIC患者存在低Fbg血症。Fbg水平在高达57%DIC患者处于正常水平。5外周血涂片有报道DIC患者外周血涂片中可见一些形态各异的红细胞碎片，但红细胞碎片的比例多低于10%。一般来说，依靠该指标诊断DIC既不特异也不敏感；当出现红细胞碎片时应考虑血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或其他血栓性微血管病。6血栓弹力图血栓弹力图（TEG）可反映止血功能异常。有报道败血症时TEG也有改变，然而对于诊断DIC其特异性与敏感性均不清楚。7其他止血分子标志物抗凝血酶（AT）和蛋白C（PC）通常在DIC降低并具有预后意义。但总的来说，该两项指标对于DIC诊断的敏感性和特异性意义有限。总之,DIC诊断依据应包括3方面:1引起DIC的原发病DIC定义指出DIC是“危重疾病的一个中间病理环节”,因此诊断DIC的前提是确定导致DIC原发病的证据,如败血症、严重创伤、肿瘤、病理产科等是DIC几大常见病因。无基础疾病的DIC诊断不能成立。2临床表现DIC原发病的复杂性决定了其临床表现多种多样,特别是在患者有严重基础疾病情况下,临床医生在诊治专科基础疾病时,易忽视DIC早期表现,错失DIC抢救的黄金时机,因而临床医生应在下列症状出现时提高警惕:不明原因的呼吸浅快、低氧血症;少尿、无尿;不明原因的心率增快;皮肤黏膜坏死;注射、穿刺部位大片瘀斑或出血不止;产科倾倒性大出血等。3.DIC诊断的实验室依据在原发病和临床表现存在的前提下,实验室检查对于DIC诊断有重要的支撑作用。由于DIC为复杂的病理过程,目前尚无单一指标能完满解决患者的诊断,但不论国内外DIC实验室诊断标准中包含怎样的检测项目,均包括以下几方面的证据:凝血因子消耗的证据,包括血小板计数,血浆纤维蛋白原质量浓度等。纤溶亢进表现的证据,包括D-二聚体、FDPs等。强调实验室检测指标的动态观察。DIC病情错综复杂,相应实验室检测指标都是处在动态变化中,动态监测临床价值更大。三、DIC的诊断标准国际血栓止血学会制定的DIC诊断积分系统（2001）该积分系统为血栓与止血学会DIC科学标准分会综合17篇建议稿与3次会议之总结，由来自美国、英国、日本、荷兰4个国家的5位专家撰写稿中所公布的DIC计分诊断标准。由ISTH/SSC在2001年提出：ISTH/SSC的DIC诊断标准：ISTH/SSC（2001）推荐的显性DIC计分诊断法：1、风险评估：病人有无与典型DIC发病有关的潜在疾病。包括：（1）败血症/严重感染（任何微生物）；（2）创伤（多发性创伤，神经损伤，脂肪栓塞）；（3）器官损坏（重症胰腺炎）；（4）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖恶性疾病）；（5）产科意外（羊水栓塞，胎盘早剥）；（6）血管异常（大血管动脉瘤，kasabach-Merritt综合症）；（7）严重肝功能衰竭；（8）严重中毒或免疫反应（毒蛇咬伤，输血反应，移植排斥）；若有其中任何一项，则进入到下述程序；若无则不进入下述程序。2、进行全面的凝血指标检测(包括血小板计数，凝血酶原时间，纤维蛋白原浓度，可溶性纤维蛋白单体，或纤维蛋白降解产物)。3、积分凝血试验结果：血小板计数(100=0，100=1，50=2)；纤维蛋白相关标志(包括D-二聚体/纤维蛋白降解产物/可溶性纤维蛋白单体)(无增加=0，中度增加=2，显著增加=3)凝血酶原时间延长(3s但6s=2)纤维蛋白原浓度(1.0g/L=0，1.0g/L=1)4、将“3”项中的各分数相加；5、结果判定：如积分5，符合典型DIC；每天重复积分。如积分1.050中度0.51.02050重度0.5203.根据DIC临床分期的进行分层治疗：3.1DIC早期(弥散性微血栓形成期)以微血栓形成为主,此期治疗目的在于抑制广泛性微血栓形成,防止血小板及各种凝血因子进一步消耗,因此治疗以抗凝为主,未进行充分抗凝治疗的DIC患者,不宜单纯补充血小板和凝血因子。无明显继发性纤溶亢进者,不论是否已进行肝素或其他抗凝治疗,不宜应用抗纤维蛋白溶解药物。肝素自1959年即开始用于DIC抗凝治疗。目前,临床上使用的肝素分为沿用已久的标准肝素亦称“普通肝素”和由酶解法等获得的低分子量肝素(LMWH)。肝素使用的适应证,目前比较一致的认识是:(1)DIC早期,血液处于高凝血状态,采血极易凝固的情况时;凝血时间(CT)、PT、APTT缩短;(2)血小板和血浆凝血因子急骤或进行性下降,迅速出现紫癜、淤斑和其他部位出血倾向;(3)明显多发性栓塞现象,如皮肤、黏膜栓塞性坏死、急性肾功能和呼吸功能衰竭等;(4)顽固性休克伴其他循环衰竭症状和体征,常规抗休克治疗效果不明显。感染性DIC,重症肝病所致DIC和新生儿DIC时标准肝素的使用,目前仍存在争议。笔者的经验,感染性DIC在足量使用抗生素条件下,标准肝素有一定疗效。标准肝素剂量既往强调“足量”,近年来随着对标准肝素作用认识的深入、制剂的改进和综合性治疗措施的应用,已趋向于小剂量用药。多数学者认为,对急性DIC患者,首次标准肝素5000U,随后每68h2500U,根据病情连续使用35d;对慢性DIC患者,剂量还可减少约50%。加大剂量并不能提高疗效,反而增加出血危险。给药方式既往多采取静脉注射或持续静脉滴注方法,近年多为每68h皮下注射所替代。其原因在于皮下注射后持续稳定的吸收,有助于标准肝素发挥恒定抗凝作用,又可避免因大量标准肝素经静脉注射进入血液、血中标准肝素水平骤然升高所致的出血等不良反应。标准肝素使用中,必须注意进行血液学监测,APTT检测操作简单、采血量少、敏感性高、重复性好,已成为普通肝素抗凝治疗主要血液学监测指标。APTT较正常对照值延长1.52.5倍时表明标准肝素用量合适。低分子量肝素（LowmolecularWeightHeparin,LMWH）为一组由标准肝素裂解或分离出的低分子碎片，各厂家产品分子量不一，但均在30006000道尔顿之间。由于其具有某些药物学优势，近年已广泛应用于临床，并有取代标准肝素之势：（1）药理学特点与标准肝素相比，LMWH有以下药理学特点：抗因子a作用更强，其抗因子a与抗凝血酶活性之比例为41，而标准肝素为11。一般认为抗因子a活性，与其抗血栓形成之能力密切相关；而抗凝血酶活性则与用药后的出血并发症有关；LMWH去除了部分与血小板结合之部位，因此用药后诱发血小板减少及功能障碍者相对少见；用量较小，对AT的依赖性较低，且不诱发AT水平下降，此点在DIC治疗中特别具有重要意义；皮下注射吸收率高达90（标准肝素50），抗因子a作用可持续24小时（标准肝素0.68小时），每日皮下注射一次即可满足抗凝治疗需要，用药方便；促内皮细胞释放t-PA作用强，促纤溶活性高于标准肝素，此对早、中期DIC治疗有利；与内皮细胞的亲和力较弱，诱发HITT者较标准肝素少见；与鱼精蛋白结合速度较快，且结合后仍保持其抗因子a之活性；引起骨质疏松之报道迄今尚为少见。（2）适应证及禁忌证：基本同标准肝素，但尺度可适当放宽。（3）用法：预防：每日50100IU/kg,一次或分二次皮下注射，疗程510天或更长。由于用药方便，在DIC预防中更为常用。但有限的资料尚未充分显示其疗效优势；治疗：每日50IU/kg，分两次皮下注射，用药间隔时间812小时，疗程58天。笔者以法安明治疗DIC68例，有效率达86.4，疗效略高于标准肝素（P0.05）。（4）血液学监护：常规剂量下，一般无须严格血流学监护，如用量过大或疑有用药相关性出血，可抗a活性试验进行监测，使其维持在0.40.7IUml为最佳治疗剂量。LMWH在能减少出血风险的同时具有与普通肝素同等的抗凝作用。一项关于达肝素(dalteparine)治疗DIC的多中心、双盲、随机试验研究中,达肝素在改善出血症状和提高器官症状评分中均比普通肝素有效。因此,从这项研究可以推断在DIC治疗中LMWH在减少出血症状方面优于普通肝素。但近年来临床实践显示,本制剂优点并不如最初应用于临床时所介绍那样明显,且亦有诱发肝素依赖性血小板减少性血栓形成(HITT)的报道。有关普通肝素和低分子量肝素在治疗DIC方面孰优孰劣，目前尚存在分歧。由于普通肝素半衰期短且具有可逆性，因此对于存在出血高风险的DIC患者，在2009年英国制定的DIC诊治指南中推荐连续输注普通肝素；而在同年，日本制定的DIC专家共识中指出，LMWH在纠正凝血异常和减少出血症状方面优于普通肝素，推荐用于除严重出血表现之外的所有DIC患者。3.2DIC中期(消耗性低凝血期)此期微血栓形成仍在进行,抗凝治疗仍然必不可少,但因凝血因子进行性消耗,临床中引发出血情况,故在充分抗凝基础上,应进行补充血小板和凝血因子的替代治疗。目前推荐的替代治疗制剂包括输注血浆(包括新鲜血浆、新鲜冷冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物)和血小板等。各类替代治疗制剂输入后疗效主要观察出血症状改善情况,实验室检测仅作为参考。替代治疗：适应证：DIC患者血小板和凝血因子的补充，应在充分抗凝治疗基础上进行。DIC时，尤其是在早期，如未行抗凝治疗而单纯补充血小板及凝血因子，往往可加重病情。（1）新鲜血浆：新鲜血浆所含凝血因子与新鲜全血相似，并可减少输入液体总量、避免红细胞破坏产生膜磷脂等促凝因子进入患者体内，是DIC患者较理想的凝血因子的补充制剂。同时血浆输入还有助于纠正休克和微循环。（2）纤维蛋白原：适用于急性DIC有明显低纤维蛋白原血症或出血极为严重者。首剂24g，静脉滴注，以后根据血浆纤维蛋白原含量而补充，以使血浆纤维蛋白原含量达到1.0g/L以上为度。由于纤维蛋白原半存期达96144小时，在纤维蛋白原血浆浓度恢复到1.0g/L以上或无明显纤溶亢进的患者，24小时后一般不需要重复使用。（3）血小板悬液：未出血的患者血小板计数低于10-20109/L，或者存在活动性出血且血小板计数低于50109/L的DIC患者，需紧急输入血小板悬液。血小板输注要求足量，首次用量至少在1成人单位。（4）其他凝血因子制剂：从理论上讲，DIC的中、晚期，可出现多种凝血因子的缺乏，故在病情需要和条件许可的情况下，可酌用下列凝血因子制剂：凝血酶原复合物（PCC）：剂量为2040U/kg，每次以5葡萄糖液50ml稀释，要求在30分钟内静脉滴注完毕，每日12次；PCC具有容量小的优点，但缺少因子，而且有可能加重凝血功能紊乱，发生血栓栓塞，故应谨慎使用。因子C浓缩剂：剂量为每次2040U/kg，使用时以缓冲液稀释，20分钟内静脉输注完毕，1次/日；维生素K：在急性DIC时的应用价值有限，但是在亚急性和慢性型DIC患者，作为一种辅助性凝血因子补充剂仍有一定价值。3.3DIC晚期(继发性纤溶亢进期)此期微血栓形成已基本停止,继发性纤溶亢进为主要矛盾。若临床确认纤溶亢进是出血首要原因,则可适量应用抗纤溶药物,同时,由于凝血因子和血小板消耗,也应积极补充。鉴于抗纤溶制剂作为止血药物已在临床上广泛使用,因此有必要强调,对于有出血倾向而没有排除DIC,或怀疑为DIC所致患者,不宜将抗纤溶制剂作为首选止血药物单独予以使用,以免诱发或加重DIC发展。少数以原发或继发性纤溶亢进占优势的疾病，如急性早幼粒细胞白血病（AML-M3）或某些继发于恶性肿瘤的DIC可考虑使用抗纤溶药物。但需要注意的是，AML-M3的标准诱导分化治疗（全反式维甲酸）可增加血栓形成的风险，因此在以上患者使用氨甲环酸应特别谨慎。纤溶抑制物：主要适应证：DIC的病因及诱发因素已经去除或基本控制，已行有效抗凝治疗和补充血小板、凝血因子，出血仍难控制；纤溶亢进为主型DIC；DIC后期，纤溶亢进已成为DIC主要病理过程和再发性出血或出血加重的主要原因；DIC时,纤溶实验指标证实有明显继发性纤溶亢进。主要制剂、用法和剂量（1）氨基己酸（EACA）：DIC治疗一般用注射剂，每次410g，以5葡萄糖或生理盐水100ml稀释，维持剂量1g/h，小剂量每日5g以下，中等剂量每日10g以下，大剂量每日可达20g。本品快速静脉注射可引起血压下降，休克者慎用。（2）氨甲苯酸（抗血纤溶芳酸，PAMBA）：每次200500mg加于葡萄糖液20ml中，静脉注射，每日12次，或加于液体静脉滴注，每小时维持量100mg。（3）氨甲环酸（止血环酸）：DIC时多用注射剂。用量为氨基己酸的1/10，12次/日，或静脉滴注，每小时维持量0.1g。小剂量0.5g/d，中等剂量1.0g/d以下，大剂量可达2.0g/d。（4）抑肽酶（Aprotinin）：抑肽酶系兼有抑制纤溶酶和因子F等激活的作用，呈纤溶、凝血双相阻断，在理论上最适合于DIC的治疗。常用剂量每日810万单位，分23次使用。或首剂5万单位，随后每小时1万单位，缓慢静脉注射。3.4DIC其他治疗手段及进展（1）活化的蛋白C蛋白C系统受抑在DIC发病的病理生理机制中起重要作用。因此,补充活化蛋白C(APC)对DIC治疗可能有益。在败血症实验模型研究中,应用APC制剂显示能有效减低病死率和器官功能衰竭。2001年，关于蛋白C对严重败血症临床效果的一项大样本随机对照研究（PROWESS试验）结果显示,应用APC的实验组和给予安慰剂的对照组病死率分别为24.7%和30.8%。随后的研究证实APC在严重败血症中能使凝血活化状态趋于正常，且APC的作用在疾病严重组的效应更显著。2001年11月，APC制剂(Xigris)通过美国食品药品监督局(FDA)批准用于治疗严重败血症。然而，最近开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的关于APC治疗成人感染性休克的临床研究（PROESS-SHOCK试验）结果却使得Xigris最终走向灭亡；2011年该研究的初步结果显示：应用APC的实验组和给予安慰剂的对照组28天的病死率分别为26.4%和24.2%，即便是在严重蛋白C缺乏的感染性休克患者，使用APC也不能降低28天和90天的死亡率；因此，Xigris对于严重败血症和感染性休克病人未显示出生存益处。基于此，2011年10月，美国礼来公司宣告自愿将Xigris撤出市场，并终止了一切与该药相关的临床研究。（2）抗凝血酶(AT)AT是一种重要的凝血抑制物,AT消耗性降低见于80%急性DIC患者,标准肝素治疗又可加剧AT的减少,这不仅加速、加重DIC病理过程,也导致肝素疗效不佳和出血并发症增多。动物实验表明应用高于生理浓度的AT能降低败血症相关病死率。在败血症患者中开展的几项对照试验研究中,AT可改善DIC患者的实验室参数、减少出血、纠正凝血异常，但却不能降低死亡率。由于对“有效性”的界定标准不同，欧洲和日本对AT的使用存在明显分歧：英国指南不推荐使用，而日本专家共识却因AT能改善DIC而强烈推荐。两种不同观点有待于设计良好的前瞻性、随机对照研究来统一。（3）合成或纯化的蛋白酶抑制剂加贝酯（gabexatemesilate）和萘莫司他（nafamostatmesilate）已被日本卫生福利部批准用于DIC的治疗。此两种蛋白酶抑制剂能够温和的抑制凝血酶、活化的F和纤溶酶的活性，导致出血的风险较低，因此在日本被广泛应用。然而，与肝素相比，多个随机对照研究显示：加贝酯或萘莫司他在降低DIC死亡率方面并未表现出优势。（3）组织因子途径抑制物(TFPI)TF在DIC凝血启动中起关键作用,抑制TF活性对于DIC治疗可能有价值。在动物实验中,经内毒素注射后的实验动物,立即给予重组组织因子途径抑制物(TFPI)，能显著抑制凝血因子和血小板消耗。在败血症患者中开展TFPI期临床试验显示了预期的治疗效果,但在期临床试验中,经TFPI治疗的患者存活