PDE5抑制剂在男性不育治疗中的应用.ppt

PDE-5抑制剂在治疗男性不育症中的应用,周少虎广州中医药大学附属医院,男科疾病治疗,相对成熟的治疗勃起功能障碍-PDE5抑制剂雄激素缺乏-口服药、睾酮贴剂、针剂前列腺炎-各种治疗手段早泄-治疗难点,诊疗热点男性不育,Boivinetal,2007.HumReprod,现今的世界不孕症发病情况,世界不孕夫妇约60008000万对中国不孕夫妇约12001500万对,不孕症,不孕生殖健康的一项重要内容，发生率7%-10%受孕的任何环节出现问题均能导致不孕男性因素30%-40%女性因素40%双方因素10%-20%原因不明10%不孕症定义：结婚1年同居，未避孕而未怀孕为原发不孕；曾妊娠，经1年同居，未避孕未再怀孕为继发不孕,男性不育症的病因,7057例男性不育患者的病因及其比率（%）病因不明48.5性功能障碍1.7泌尿生殖系感染6.6先天性异常2.1后天因素2.6精索静脉曲张12.3内分泌紊乱0.6特发性精液异常（少弱畸形精子症）26.4其他3.0,Source:欧洲泌尿外科学会,维持男性生育的基本条件：（1）睾丸内产生足够数量的精子。（2）精子在男性生殖管道内获得运动能力和受精能力，即精子的成熟。（3）输精管道通畅。（4）具有正常的性功能。（5）附属性腺功能正常。,PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-艾力达（伐地那非）,一项有200人参加的“随机的、双盲的、有安慰剂对照的、平行的、多中心的”研究：长期（连续六个月每天20mg）使用伐地那非对精子浓度每次射精的总量精子的形态精子的活力没有负面的影响。生殖激素水平也没有受到影响。,Source:Long-termdailyvardenafilusehasnodetrimentaleffectsonsemencharacteristicsorreproductivehormonesinhealthymalesandmaleswitherectiledysfunction.KeithJarvi,EugeneDula,MargaretDrehobl,JonPryor,JoAnnShapiro,MonicaSege,日本的DimitriadisF将54例少弱精子症患者分别给予伐地那非（18例10mg/d,12weeks）西地那非（23例50mg/d,12weeks）、左旋肉碱（13例1000mg/d,12weeks），经伐地那非和西地那非治疗12周后其精子数目和精子活力均有升高，但不明显。并且Leydig细胞分泌的胰岛素样因子-3升高明显。但经左旋肉碱治疗后并无明显改善。因此他们认为PDE5抑制剂可以增加Leydig细胞的分泌功能，其分泌功能的增加可改善局部的生精环境从而促进精子产生和精子的成熟，从而有利于少弱精症患者的精子数目和精子活力的恢复。,PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-艾力达（伐地那非）,Source:2009EAU论文汇编,VlachopoulouE使用伐地那非后可增加Sertoli细胞的分泌功能，从而促进精子的成熟。,PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-艾力达（伐地那非）,Source:2009EAU论文汇编,磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5-i)对于睾丸间质细胞分泌功能的影响,DimitriadisF.etal.EurUrolSuppl2009;8(4):215,研究目的及方法,研究目的评估磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5-i)对于睾丸间质细胞分泌功能的影响研究方法纳入54名少弱精子症患者分为伐地那非(10mg/d,n=18)、西地那非(50mg/d,n=23)和L-肉毒碱(1000mg/d,n=13)，即A、B、C三组随访观察12周，期间3次分析精液标准参数、外周血清Insl3水平,PDE5-i显著增加患者精子密度,P0.05,P0.05,精子密度(百万/ml),精子密度(百万/ml),PDE5-i显著增加患者活动精子百分率,活动精子百分率(%),活动精子百分率(%),PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能,血清Insl3水平(pg/ml),血清Insl3水平(pg/ml),Insl3由睾丸间质细胞分泌血清Insl3水平越高，说明睾丸间质细胞分泌功能越好,结论,PDE5-i显著增加患者精子密度PDE5-i显著增加患者活动精子百分率PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能,评估PDE5-i对少弱精子症患者睾丸间质细胞分泌功能的影响：一项随机实验,DimitriadisFetal.BJUInt.2010Oct;106(8):1181-5.,研究目的及方法,研究目的评估磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5-i)对于少弱精子症患者睾丸间质细胞分泌功能的影响研究方法纳入75名少弱精子症患者分为伐地那非(10mg/d,n=23)、西地那非(50mg/d,n=25)和L-肉毒碱(1000mg/d,n=26)和另外的对照组(n=22)。分别为ABCD组随访观察12周，分析精液标准参数、外周血清Insl3水平,PDE5-i显著增加患者精子密度,P0.05,P0.05,精子密度(百万/ml),精子密度(百万/ml),PDE5-i显著增加患者活动精子百分率,活动精子百分率(%),活动精子百分率(%),P0.05,P0.05,PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能,血清Insl3水平(pg/ml),血清Insl3水平(pg/ml),Insl3由睾丸间质细胞分泌血清Insl3水平越高，说明睾丸间质细胞分泌功能越好,P0.05,P0.05,PDE5-i显著改善患者形态正常精子百分率,结论,PDE5-i显著增加患者精子密度PDE5-i显著增加患者活动精子百分率PDE5-i显著改善患者睾丸间质细胞分泌功能PDE5-i显著改善患者形态正常精子百分率PDE5-i可以增强睾丸间质细胞的分泌功能，这种功能的增强可能和患者精子密度、运动型精子的百分比的增加相关,伐地那非对支持细胞分泌功能的作用,VlachopoulouEetal.EurUrolSuppl2009;8(4):148,研究目的,评估支持细胞(SCSF)对于梗阻性无精子症患者(OA患者)和非梗阻性无精子症患者(NOA患者)的作用评估伐地那非对于SCSF的作用,研究方法,入选的患者,活检测定睾丸胞质溶浆、精子的头、体、尾部样本中ABP*含量,14NOA患者,10OA患者,伐地那非20mg/d,治疗10-14周,第二次活检测定睾丸胞质溶浆、精子的头、体、尾部样本中ABP含量,通过ABP的差异评估伐地那非对于SCSF功能的作用,*ABP：雄激素结合蛋白ABP含量越高，说明雄激素分泌越多，SCSF功能越好,伐地那非显著增加OA患者组织中ABP含量,P0.05,ABP含量(pmol/mg),睾丸胞质溶浆,精子头部样本,精子体部样本,精子尾部样本,伐地那非20mg/d治疗10名OA患者10-14周后，患者组织样本中ABP(雄激素结合蛋白)含量显著升高,伐地那非显著增加NOA患者组织中ABP含量,P0.05,ABP含量(pmol/mg),睾丸胞质溶浆,精子头部样本,精子体部样本,精子尾部样本,伐地那非20mg/d治疗14名NOA患者10-14周后，患者组织样本中ABP(雄激素结合蛋白)含量显著升高,其他研究结果,伐地那非治疗梗阻性无精子症的患者，能够显著地改善患者活动精子百分率以及形态正常精子百分率无论是治疗前还是治疗后，梗阻性无精症患者睾丸胞质溶浆中的ABP含量均高于非梗阻性无精症患者,结论,伐地那非可以增加无精子症患者SCSF的数量在梗阻性无精子症患者，伐地那非治疗后SCSF的增加对于精子的成熟过程有着积极的影响,PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-西地那非,一项体外研究结果提示，使用枸橼酸西地那非可能反而影响精子功能和男性生育力。这种药物可改善精子运动，但是会引起过早顶体反应。与卵母细胞接触前发生顶体反应的精子不能受精。由于暴露于西地那非引起大多数精子顶体反应，所以这种药物可使受精潜力受到显著损害。,Source:Sildenafilcitrateimprovesspermmotilitybutcausesaprematureacrosomereactioninvitro,PresentedatSpringmeeting,BritishFertilitySociety,Cheltenham,England,April2004.DavidR.J.GlennM.R.C.O.G.a,CarmelM.McVicarPh.D.a,NeilMcClureF.R.C.O.G.aandSheenaE.M.LewisPh.D.,PDE-5抑制剂对男性生殖系统的影响-他达拉非,在一项研究中,每天服用本品10mg，连续6个月,结果显示，与安慰剂相比，试验组精子浓度有所减低。1给予狗他达拉非以25mg/kg/天的剂量甚至更多（比人20mg/kg/天的剂量至少多3倍的AUC3.7-18.6），连续6-12个月，发现有的狗的输精管上皮细胞发生退化，并由此导致的精子生成数量出现降低。1长期的每日监测，连续六个月服用10mg和20mg他达拉非对45岁以上男子的精子产生能力或生殖激素水平没有负面影响。2,Source:1.他达拉非产品说明书；2.Tadalafilhasnodetrimentaleffectonhumanspermatogenesisorreproductivehormones.HellstromWJ,OverstreetJW,YuA,SaikaliK,ShenW,BeasleyCMJr,WatkinsVS.JUrol.2003Sep;170(3):887-91.,艾力达是辅助治疗男性不孕不育症的最佳选择,不孕不育症患者中男性ED因素不可忽视艾力达是治疗ED的一线选择艾力达对男性生殖系统没有不良影响艾力达可以提高精子数量，精子活力,艾力达-目前作用最强的PDE5抑制剂,艾力达首剂有效率高,5.6%否,服用艾力达后勃起功能明显改善,HvanAhlen,etal.TheJournalofInternationalMedicalResearch.2005;33:337-348.,艾力达-强效更全面，首诊好选择,艾力达起效迅速服用后最快10分钟即可起效绝大多数男性服用后25分钟内起效艾力达作用时间窗合理半衰期4-4.8小时药效最长可到12小时,艾力达长期服用可靠有效,Stiefcetal.ProgesenUrologie2003;13(suppl2),艾力达能够提高伴侣双方的性交满意度,CONFIRMED研究（COmparingvardeNafilandsildenaFilInthetReatmentofMenwithErectileDysfunctionandriskfactorsforcardiovasculardisease）是一项精心设计的随机、双盲、汇总交叉研究该研究设计是同类研究中唯一一项符合所有Muhall*试验设计标准的,艾力达与西地那非比较-Confirmed研究,精心设计，偏倚最小,*MuhallJPetal.EurUrol2006;49:307,勃起功能障碍+心血管疾病危险因素,Confirmed研究设计,n=105720mg艾力达20mg艾力达n=943,无药期100mg西地那非洗脱期100mg西地那非追踪期4周4周1周4周7天,Rubio-Aurioles,E.J.SexualMed.2006,艾力达