环境化学物的毒性作用机理

第五节环境化学物的毒性作用机理一、基本概念毒物（Toxicant)：能引起机体暂时或永久性损害，甚至导致死亡的物质。毒性（toxicity）：毒物引起生物体损害的性质和能力。中毒（Toxication）：有害物引起生物机体出现功能或器质性改变而出现的疾病状态。,4.危险性（Risk）与危害性(hazard)：危险性（危险度）：在特定接触条件下，对有害物造成损害的可能性大小的定量估计。危害性：化学物质对人群造成损害的可能性。5.剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量。多种表示方法。6.效应（Effect)与反应(Response)效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化。反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中所占的比例。,常用毒理学剂量参数,(1).致死剂量（Lethaldose，LD）：以死亡为观察指标的外源化学物的量。绝对致死剂量（LD100)：能引起所观察的个体全部死亡的最低剂量。半数致死剂量（LD50)：能引起所观察的个体50%死亡的剂量。半数致死浓度（LC50）:能引起一群个体50%死亡所需的浓度。一般以mg/m3空气和mg/L水来表示。半数耐受限量（TLm）:也称半数存活浓度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度，单位为mg/L。,最小致死剂量（MLD、LDmin、LD01)：引起群体中个别死亡的最低剂量。低于此剂量，不会出现死亡。最大耐受剂量（MTD、LD0)：一个群体中不会引起死亡的最高剂量。(2).半数效应剂量（ED50)：外源物引起机体某项生物效应发生50%改变所需要的剂量。,最小有作用剂量（MEL）也称中毒阈剂量或中毒阈值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最低剂量。MEL确切应称为最低观察到作用剂量(LOEL)或最低观察到有害作用剂量(LOAEL)LOEL：观察到任何效应的最低剂量。LOAEL（Lowest-observed-adverse-effectlevel）：可观察到有害效应的最低剂量。,(3).最大无作用剂量（MNEL）又称NOEL或称NOAEL，指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。无可观察效应剂量（No-observed-effectlevel,NOEL)：又称未观察到作用剂量，不能观察到任何效应的最高剂量。无可观察有害效应剂量（No-observed-adverse-effectlevel,NOAEL)：又称未观察到有害作用的剂量，不能观察到有害效应的最高剂量。,二、急性毒理作用带(Zac)指毒性上限与毒性下限之比值。上限值：LD50（LC50）下限值：急性阈值（Limac)MEL即Zac=LD50（LC50）LimacZac值大，引起急性中毒死亡的危险性小；反之表明引起死亡的危险性大。,三、剂量效应（反应）关系,剂量效应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引起的个体或群体的量效应之间的相互关系；剂量反应关系：描述外源性化学物的剂量水平与所引起的效应发生率之间的相互关系。1、剂量效应（反应）关系的基本类型：（1）直线型：仅在一些体外试验中一定剂量范围内存在。（2）抛物线型：将剂量换成对数值后，可转化为直线。（3）S-形曲线（Logisticgrowthcurve):,图3-1剂量-反应曲线图,图3-1a（直线型）图3-1b（抛物线型）,图3-1c（S状线型）图3-1d剂量-反应曲线,2、毒性分级：LD50或ED50:环境化学物毒性评价的重要参数。,欧共体有害物毒性分级指标,四、毒性作用的类型,1、局部和全身毒作用：局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤。全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器官。2、速发和迟发毒作用：速发毒作用：在一次性接触化学物后短时间内出现毒害作用。迟发毒作用：接触化学物后在较长时间内才呈现的毒作用。,3、可逆和不可逆毒作用：可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或消失；不可逆：毒害作用继续存在甚至加重。与毒物性质和危害组织的再生能力有关。4、变态反应（过敏性反应）：通过机体免疫系统产生的危害。化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合激发抗体形成。抗体+抗原过敏反应。5、特异体质反应(特发性反应)：由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应。,五、毒性作用的机制,毒害作用过程涉及多个步骤：接触吸收转运靶部位分子结构变化，功能紊乱修复修复失调毒性效应。,（一）毒物的转运,转运：毒物从接触部位向其作用部位的运输过程。,（二）毒物对靶位点（分子）的作用,1、靶位点学说：毒物产生毒性作用的位点，称为靶位点。靶位点：接触污染物的部位；污染物转化、累积部位。2、共价结合学说毒物与靶分子的反应方式：共价结合：不可逆反应，结构的永久性改变。非共价结合：可逆毒物与生物反应活性中心共价结合：,与核酸结合核酸：RNA,DNA结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对，导致遗传信息的错误表达。亲电子结构：自由基，环氧化物亲核结构：羰离子、硝离子等。它们可攻击核酸碱基的不同位点,亲电子代谢产物：主要攻击鸟嘌呤的N-7,C-8,与C-6相连的O和NH2基腺嘌呤的N-1,N-3位点胞嘧啶的氨基亲核活性代谢产物：胞嘧啶C-6位，胸腺嘧啶的C-8位等等。,(2)与蛋白质和酶结合。与酶的活性中心结合。(3)脂质：能直接与脂质共价结合的化合物不多部分有机卤化物、自由基作用学说自由基：含有未配对电子的原子或分子。可通过共价键均裂或电子浮获产生。CH3:HCH3+HCCl4+eCCl3+Cl-具有极高的反应活性。可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等。,生物体内自由基的产生.可产生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，喹啉、CCl4等。催化酶：MFOS酶系统中的NADPH-CytP450还原酶，或NADH-CytB3还原酶,MFOS诱导剂：增强MFOS酶系统活性，使另一些污染物的自由基产生量及损伤作用大大增加。活性氧系统：氧自由基：羟基自由基（OH）、超氧化阴离子自由基（O2-）氢过氧自由基（HO-）、单线态氧（1O2）过氧化氢（H2O2）等可导致细胞膜破坏，心脏毒性，神经毒性，氧化胁迫，癌症等,醌、半醌等氧化还原活性物质及一些污染物可使体内活性氧增加。,（）自由基的危害A自由基对核酸的攻击导致：DNA主链断裂、单股DNA链断裂，碱基降解、氢键断裂。靶位点：腺嘌呤、鸟嘌呤的C8位，嘧啶的C5C6双键等当DNA损伤不能修复时，即产生突变B自由基对蛋白质的攻击酶：分子交联或断解。膜蛋白：干扰细胞内离子稳态。特别是钙稳态。C自由基对脂质的攻击对不饱和脂肪酸的攻击，导致脂质过氧化，损害细胞膜的结构和功能,（3）体内防御系统：SOD歧化酶，过氧化氢酶（CAT），谷光苷肽过氧化酶(GSH-Px),GSH,VA,VE,Vc、胡萝卜素等。例如：SOD歧化酶催化：O2-+SOD-Cu2+O2+SOD-Cu+O2-+SOD-Cu2+2H+H2O2+SOD-Cu+,（4）污染物对自由基防卫系统的影响重金属B.有机毒物C.有害气体和粉尘的自由基作用,、受体学说受体：存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。生物活性物质：能引起生物效应的各种物质。包括污染物。配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。,（三）毒物引起的细胞功能障碍,六、影响毒性作用的因素,环境化学物的结构和性质机体状况接触条件环境因素,（一）环境化学物的结构和性质,1、化学结构与毒性：构效关系研究影响其毒作用的性质影响毒作用的大小。（1）化学结构与毒作用性质苯：麻醉作用、抑制造血机能；甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显；苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。多环芳香烃：三环以下的无致癌活性；五环的具有明显致癌活性；七环以上的母体化合物无致癌活性,（2）化学结构与毒性大小a、同系物的碳原子数碳氢化合物（烷、醇、酮等）：当碳原子数在27之间时：随C数的增加毒性增加。超过一定限度(79个)后：随C数的增加毒性下降。当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成环的；b、卤代常使毒性作用增强。如：肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3ClCH4,c、羟化芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强。d、烃基：毒性增强或减少。e、构型：同分异构体：一般对位邻位间位旋光异构,2、物理性质与毒性脂水分配系数一般，脂溶性高，毒性较大。电离度：弱酸或弱碱有机化合物，一般，电离度越低，毒性较大挥发度和蒸气压：分散度：粉尘、烟和雾状粒子越小，分散度越大，生物活性越强。纯度,（二）机体的状况,1、种属、年龄、性别、营养与健康状况、遗传因素、生物节律,（三）接触条件,接触途径：一般对于同种毒物：呼吸道（静脉注射）腹腔注射胃肠道皮肤吸收,（四）环境因素,温度、湿度、气压等,七、环境化学物的相互作用（联合毒性作用）,凡两种或两种以上的化学物同时或短期内先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为化学物的联合毒性作用。(一)联合毒性作用发生阶段：1、接触暴露阶段：在环境或食品中发生物理、化学反应：A+BAB(C)(newtoxicity)2、毒物动力学阶段：一种物质的存在可影响另一种物质的毒质动力学过程。吸收转化分配排泄体内化学反应3、毒效阶段生理拮抗,（二）联合作用的类型,2、联合作用类型（1）相加作用（Addition）：M=M1+M2化学性质相近或属同系，靶器官相同，作用机理相似物质，如：丙稀晴、乙晴（2）协同作用（Synergism）：MM1+M2稻瘟净、马拉硫磷,1、基本概念毒性单位（ToxicUnit）：T=D/ED50ED50：半数效应剂量,（3）拮抗作用（Antagonism）：MM1+M2二氯乙烷与乙醇（4）独立作用M=M1+M2（1-M1）（5）增强作用（Potentiation）：无毒性物质加强另外一种物质的毒性,3、联合作用类型的评定（1）毒性指数法MTI=(log