E动物源性医疗器械产品注册申报资料相关技术要求(zsda美化).ppt

动物源性医疗器械产品注册申,报资料相关技术要求,国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心,审评二处,赵鹏,SFDACMDE,来源于脊椎动物：胶原止血/填充材料、生物敷料、羊肠缝线、生物瓣膜、生物补片、骨填充材料、硫酸软骨素、透明质酸钠、含羊毛脂的医疗器械、带肝素涂层的医疗器械等；本身不属于器械但与动物源有关的：酶、抗体、培养基等。来源于非脊椎动物：,壳聚糖（虾、蟹等）、骨蜡（蜜蜂）、蚕丝。动物源性医疗器械产品举例SFDACMDE,动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则范围,全部或部分采用无生命动物组织制成的或取材于动物组织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除外）。采用动物组织衍生物或由动物体自然获取物质（例如：牛奶、羊毛等）制成的医疗器械产品。生产过程中使用或接触了动物源性材料的医疗器械。动物源性医疗器械产品SFDACMDE,动物：任何脊椎或无脊椎动物包括两栖动物、节肢动物（如甲壳纲动物）、鸟、珊瑚、鱼、爬行动物、软体动物和哺乳动物，不包括人（智人）。衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质。,术语SFDACMDE,病毒感染风险动物源材料的来源控制病毒灭活工艺及有效性验证终产品的残留病毒标准及检测（未强制）免疫原性风险,免疫原性降低工艺终产品的免疫原性相关指标控制标准及检测动物源性医疗器械的主要风险控制措施SFDACMDE,病毒灭活,终产品检测,来源控制,病毒动物源材料,病毒动物源材料,病毒感染风险涉及的方面病毒感染,病毒动物源材料,生产工艺A,病毒感染风险SFDACMDE,病毒感染风险涉及的方面,病毒动物源材料终产品检测,病毒动物源材料来源控制,生产工艺B病毒灭活?,病毒感染风险SFDACMDE,对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从,源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。病毒感染风险SFDACMDE,病毒灭活,终产品检测,来源控制,病毒动物源材料,病毒动物源材料,病毒感染风险涉及的方面病毒感染,病毒动物源材料,生产工艺A,病毒感染风险SFDACMDE,病毒灭活,终产品检测,来源控制？,病毒动物源材料,病毒动物源材料,病毒感染风险涉及的方面病毒感,染,病毒动物源材料,生产工艺A,病毒感染风险SFDACMDE,动物源材料的来源控制,种群来源饲养（场地、饲料、免疫、防疫）屠宰取材（部位、组织性质、取材方式）处理储存运输可追溯性病毒感染风险SFDACMDE,种群来源控制方面,动物种类动物的地理来源动物年龄取材部位取材部位的组织性质病毒感染风险SFDACMDE,所用牛、羊源性材料应符合国食药监械2006407号关于含有牛、羊,源性材料医疗器械注册有关事宜的公告发生下列情况之一的不予受理：1.牛/羊来自疫区2.牛/羊来自非疫区，但医疗器械的实际生产场所为疫区1）牛/羊与疫区牛/羊一起圈养2）牛/羊喂养动物蛋白质饲料注：疫区的范围以质检总局网站为准牛、羊源性材料的源头控制SFDACMDE,为确保风险的可控性，企业需建立起一套追溯体系，以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施以防止类似不良事件的发生。定点饲养、定点采购、定点屠杀，以及根据国家相关,规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病原体传播风险的必要手段。动物源材料的来源控制SFDACMDE,病毒灭活方法（举例）钴60辐照法,干热法巴氏消毒法有机溶剂/去污剂（S/D）处理法酸处理、碱处理强氧化剂、强还原剂处理,高温闪灭，等注意：以上方法均需验证试验或提供相关研究资料。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,注意：生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。,动物源材料,动物源材料,指示病毒106/mL,动物源材料,指示病毒,病毒灭活工艺有效性验证指示病毒106/mL病毒灭活,工艺,Log（初始病毒数量）,Log（灭活后病毒数量）,病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,指示病毒的选择,需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；所选择的病毒理化性质需有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少需包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒；指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需106/mL）。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,至少四种：,RNA有包膜,DNA有包膜RNA无包膜DNA无包膜,同时满足：,大小：直径20200nm至少有一种对所用的病毒灭活工艺有明显抗性的病毒,（也可以用不同的灭活方法分别灭活不同类型的病毒）,病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,表1列举了已用于病毒清除研究的病毒。这些病毒根据,生产工艺研究情况，对物理化学处理具有不同的耐受性。病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒，而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,表1.已用于病毒清除研究的病毒举例,SFDACMDE,SFDACMDE,效果的判定,验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步骤，需要分别进行病毒灭活效果验证。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量1log则不需将其计算在总量中。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,效果的判定,原则上病毒降低量（log10）4logs表示该工艺去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成病毒降低量4logs时，需盲传三代，如无病毒检出,才可认定是有效的灭活病毒工艺。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,在验证过程中需要遵守的其它原则,去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。应研究影响去除/灭活病毒效果的参数（包括机械参数和理化参数）允许变化的幅度。应研究病毒灭活动力学，包括病毒灭活速率和灭活曲线。加入的病毒与待验证样品体积比不能高于19。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,在验证过程中需要遵守的其它原则,如可能，验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定，不做进一步处理（如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等）。如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变（如合胞体或病灶形成）、终点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性，每一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,一份典型的验证报告主要包括：,所依据和符合的标准/法规/指导性文件,ISO22442EN12442,动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则国药监注2002160号血液制品去除灭活病毒技术方,法及验证指导原则,GLP,病毒灭活工艺有效性验证,SFDACMDE,一份典型的验证报告主要包括（续）：,企业提供的灭活工艺的描述,指示病毒的具体信息和选取理由,原始样品的制备、初始病毒滴度,试验所用的灭活工艺描述（包括规模缩小的有效性）,病毒灭活工艺有效性验证,SFDACMDE,一份典型的验证报告主要包括（续）：每一步骤处理后的滴度及衰减系数,T1V1T2V2,处理前滴度处理前体积处理后滴度处理后体积,V1T1V2T2,Rlog10,例：,病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,一份典型的验证报告主要包括（续）：,总的衰减系数,Rn=R1+R2+4,例：,病毒灭活工艺有效性验证,SFDACMDE,关于朊蛋白,由于目前尚没有朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子，而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。基于目前对朊蛋白灭活工艺验证的认知程度，对于符合407号公告受理条件的牛、羊源性医疗器械，可以接受按照动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则所进行的病毒灭活有效性验证资料。随着对朊蛋白研究水平的不断提高，相关的要求也将随时调整。病毒灭活工艺有效性验证SFDACMDE,免疫原性风险涉及的方面,免疫反应（免疫应答）类型刺激急性炎症慢性炎症免疫抑制免疫刺激超敏反应自主免疫，等免疫原性风险SFDACMDE,免疫原性风险涉及的方面,动物源产品中的免疫原（抗原）类型蛋白质多糖核酸脂类可以与蛋白质结合的小分子物质（半抗原），等免疫原性风险SFDACMDE,免疫原性降低工艺固定,脱细胞去蛋白胶原蛋白提纯,注：生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。,使蛋白质变性，等免疫原性风险SFDACMDE,产品技术报告产品风险分析报告产品标准说明书其它需要注意的问题,动物源性医疗器械申报资料附加要求SFDACMDE,（一）产品技术报告在产品技术报告中至少需增加以下内容：1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；2、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；SFDACMDE,3、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠宰,单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；,4、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检,疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物防疫,合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；,SFDACMDE,5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少需包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺；（注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。）,6、对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体,工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料；,7、对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。,SFDACMDE,（二）产品风险分析报告在产品风险分析报告中需至少增加以下内容：1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其它材料替代，或者动物源性材料与其它材料的比较具有何种优势；2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施；SFDACMDE,3、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；,4、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；,5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施。,SFDACMDE,（三）产品标准作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位需在产品标准中予以明确。当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，需在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。SFDACMDE,这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标。产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。SFDACMDE,免疫原性相关指标免疫原性评价生化指标按照ISO10993-20进行评价免疫原性控制理化指标（举例）脱细胞产品：残留细胞个数、DNA残留等胶原：I型胶原纯度、杂蛋白含量等透明质酸钠、壳聚糖：蛋白质含量等SFDACMDE,（四）产品说明书出于对患者知情权的考虑，需在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。SFDACMDE,对于由无脊椎动物的组织及其衍生物或天然获取的物质,（如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡等）制成的医疗器械，也需参照此指导原则。对于一些可能不直接适用的条款，申报企业需作相应说明，阐述不适用的理由。其它需要注意的问题SFDACMDE,利用具有药品注册证的动物源性药品作为医疗器械,的原料投入生产的，可提供药品生产企业的相关资质证明文件（如药品生产许可证、药品注册证、GMP证书等），若能证明已经达到了以上提到的对动物源性医疗器械的要求，则可不提交相应的资料。其它需要注意的问题SFDACMDE,对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物，但在生,产过程中使用或接触了动物源性材料的医疗器械（如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程中使用了含动物源成分的培养基），原则上也需提交相应的风险分析和控制措施，以及相关的验证数据或资料，并提供所使用的原料可用于生产人用制品的证明资料。