正天丸治疗偏头痛临床研究

正天丸治疗偏头痛临床研究报告Thereportofzhengtianpilltreatingmigraine,北京中医药大学东直门医院DongzhimenhospitalaffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine曹克刚Caokegang,研究背景Introduction,偏头痛是一种高发病率、高复发率、严重影响患者生活质量的疾病Withthecharacterofhighincidenceandrecurrencerate,migraineimpactonthepatientsqualityoflifeseriously具有发作-缓解的特点,研究背景Introduction,偏头痛的治疗包括发作期的治疗和缓解期的治疗发作期的治疗以缓解疼痛，控制发作为主要目标缓解期以减少发作次数和天数为主要目标偏头痛属“头风”的范畴，中医药治疗的优势在缓解期，但是缺乏等级较高的循证证据,偏头痛中医临床研究现状ClinicstudyofmigraineinTCM,诊断标准：不统一使用ICHD者不足1/2随机化：描述不清楚疗程：短，7、14、28天不等对照：多为阳性药对照或无对照样本量：较小，缺乏大规模RCT报道疗效评价：不统一，临床疗效相差大,组成（Composition）桃红四物汤、鸡血藤麻黄、白芷、防风、独活、羌活、细辛附片、钩藤功能主治（Function）疏风活血，养血平肝，通络止痛，用于外感风邪、瘀血阻络、血虚失养、肝阳上亢引起的偏头痛、紧张型头痛、神经性头痛等适应证候（Indication）广泛不明确,关于正天丸Zhengtianpill,研究目的Objective,进行中医药防治偏头痛的示范性研究ToperformademonstrationresearchofmigrainebyChineseMedicine,1.,科学评价正天丸治疗偏头痛缓解期的有效性和安全性ToevaluatetheeffectiveofZhengtianPillintreatingmigraineparacmasis,2.,研究方法Method,伦理Ethics方案设计Design病例选择Patients指标Variable统计方法Dataanalysis,伦理Ethics,本项研究通过了负责单位北京中医药大学东直门医院的伦理委员会批准ThisclinictrailwasapprovedbytheEthicsCommitteeofDongzhimenHospital.所有的患者都签署了知情同意书Allthesubjectssignedtheconsentformbeforeenrollment,方案设计依据Design,GuidelinesForControlledTrialsOfDrugsInMigraine:SecondEdition国际头痛疾病分类第二版ICHD2偏头痛循证指南头风病证候诊断标准正天丸的功能主治,方案设计Design,类型type多中心、随机、双盲、安慰剂对照Multicenterrandomblindplacebo-control分组及比例group随机分为治疗组与对照组，两组比例1:1treatment:controlgroup=1:1随机化random区组化中央随机Blockofrandom,研究流程图Technologicalprocesschart,当天,4周,8周,12周,16周,基线期,治疗期,随访期,第1次发药,第2次发药,baseline,treatment,follow-upperiod,4thweek,8thweek,12thweek,16thweek,1stday,合并用药Compliance,头痛不能耐受，可服用止痛剂，详细记录服用时间、用量、头痛程度和持续时间Patientsshouldusetheirusualacutetreatmentmedicine合并疾病如高血压等必须服用的药物可继续服用，须记录药名、用量、使用次数和时间等Patientsshouldusetheirusualmedicine,eganti-hypertensionmedicine,病例选择patients,诊断标准国际头痛疾病分类第2版Diagnosticcriteria：ICHD2无先兆的偏头痛Migrainewithoutaura有典型先兆的偏头痛Typicalaurawithmigraineheadache,纳入标准Inclusioncriteria,符合偏头痛诊断标准(无先兆或有典型先兆)consistentwithmigrainemedicinediagnosiscriteriawithorwithoutaura年龄18-65岁aged18to65years首次发病年龄50岁Theageatonsetofmigrainewaslessthan50years.病程1年courseabove1year近3个月来，未服用过预防偏头痛发作的药物且每4周头痛发作26次Attacksofmigraineoccurred2-6timespermonthinrecent3months,排除标准Exclusioncriteria,服用止痛药10天/月者patientswhoregularlytakemedicationforacuteheadacheonmorethan10dayspermonth正天丸或正天胶囊无效或过敏者hadtakenZhengtianPillsorZhengtiancapsulesbeforebutinvalidityorallergyforthem入组前3个月内使用过抗精神病药或抗抑郁药者havetakenantipsychotics,orantidepressantmedicationsduringtheprevious3months酒精或其它药物滥用者abusealcoholorotherdrugs,合并心血脑血管、肝肾造血系统等严重原发性疾病者withprimarydiseasesofliver,kidney,andhematopoieticsystem,cardiovascular,cerebrovascular精神病患者psychiatricpatients头痛作为高血压、脑外伤等器质性病变症状出现者headachewascausedbyhypertensionorotherorganicdiseases妊娠或哺乳期妇女potentiallyfertileandsexuallyactivewomenwhodonotpractisecontraception其他特殊类型的偏头痛withothertypesofmigraine,剔除/脱落标准Eliminate/Sheddingcriteria,研究过程中失访的患者thestudysubjectsdroppedout,纳入后发现不符合纳入标准者Doesnotmeettheinclusioncriteria未按试验方案规定用药的病例，纳入但未服用药物者Contrarytotheprogram盲法试验中被破盲的病例Damageblind,Eliminatecriteria,Sheddingcriteria,观察指标Variables,结局指标Outcome主要结局指标primaryoutcome次要结局指标secondaryoutcome自变量Predictors混杂因素Confounders安全性指标Safety,结局指标Outcome,主要结局指标Primaryoutcome头痛发作次数frequencyofheadacheattacks头痛发作天数Headachedays头痛发作天数减半率HalfrateofHeadachedays次要结局指标Secondaryoutcome伴随症状的改善情况Improvementoffollowingsymptoms.,安全性指标Safetyvariable血常规Aroutinebloodtest肝肾功能Liverandkidneyfunction不良反应Adversereactions,其他指标Othervariables,自变量Predictors治疗分组group混杂因素confounders服用止痛剂的次数painkiller性别sex年龄age病程headachecourse,统计分析Dataanalysis,计量资料描述性统计，均数、标准差、最大值、最小值等；Themeasurementdata-Descriptiveanalyses(mean,SD,MAX,MINand.el.)计量资料组间比较及组内各时点比较，运用t检验或校正t检验；T-testoradjustedT-test计数及等级资料采用秩和检验、X2检验或Fisher精确概率法。Theenumerationdata-Ranksumtest,chi-squaretest.重复测量资料的混合线性模型-Mixedlinearmodel,本项研究的特点characteristicsofthestudy安慰剂对照placebo-control研究期16周16weeksofstudy研究过程中允许服用止痛剂Allowedtotakepainkillers多次重复测量Repeatedmeasures,数据处理Dataprocessing需要采用合适的统计方法，对止痛剂的影响作用进行校正Adjustmentoftheeffectofpainkillers需要考虑患者服用止痛剂的随机效应Considerabouttherandomeffectofpainkillerstaking考虑组间和时间的交互作用Considerabouttheinteractioneffectbetweengroups,Mixedlinearmodel,统计分析Dataanalysis,Mixedlinearmodelforrepeatedmeasures,重复测量资料的混合线性模型,分析固定效应参数、随机效应参数、协方差矩阵Analysisoffixedeffectsparameters,randomeffectparametersandcovariancematrix,既考虑观察对象在不同观察时点间的内在联系，又考虑观察值间的内部相关性Considerabouttheinternallinkbetweendifferenttimeandinternalcorrelationbetweendifferentobserver,考虑数据相关性，处理有缺失值的资料Processingmissingvalues,可分析组别、时间及有无交互作用Groups,timeandinteraction,研究结果Result,患者数据集Resultsfrominclusionandexclusioncriteria描述统计Sampledescription双变量分析Bivariateanalysis模型分析Models,患者数据集Dataset,共观察247例，剔除18例，脱落25例安全性数据集229例safetydataset229casesITT数据集204例ITTdataset204cases正天丸组：99例（男25,女74）安慰剂组：105例（男16,女89）PP数据集，完成随访185例PPdataset185cases,各中心患者入组/剔除/脱落情况Descriptivestatistics,人口学资料和基线比较Demographicdata&baselineComparison,ITT数据集，两组患者的性别、年龄相似，组间比较差异无统计学意义Nostatisticalsignificanceinageandgenderbetweentwogroups.两组患者基线的头痛发作天数、次数和头痛持续时间相似，组间比较差异无统计学意义Nostatisticalsignificanceinheadachedays,frequencyandlastingtimebetweentwogroups.,基线比较BaselineComparison,两组患者基线期头痛发作情况和服用止痛剂次数相似，说明两组患者基线平齐，疗效具有组间可比性Headacheattackandpainkillerstakingweresimilarbetweengroups.,Headachedaysandhalfrateofheadachefrequencycomparison,随访时，头痛发作次数减半者人数组间比较差异具有统计学意义，正天丸组优于安慰剂组Statisticalsignificancecanbefoundbetweengroups.,头痛发作天数组间比较Headachedaysbetweengroups,天,Mixedlinearmodel,Modelforheadachedays,P=0.0110.05,且组别的系数估计值为-0.606，说明正天丸在减少头痛发作天数方面优于安慰剂。Coefficientestimatevalueis-0.606,固定效应的系数估计结果,Frequencyofheadacheattacks,次,Mixedlinearmodel,Modelforheadachefrequency,P=0.0310.05且组别的系数估计值为-0.29，说明正天丸在减少头痛发作次数方面优于安慰剂。Coefficientestimatevalueis-0.29,固定效应的系数估计结果,头痛总持续时间lastingtimeofheadache,组间比较无差别,小时,使用止痛剂次数frequencyofpainkillerstaking,组间比较无差别,次,伴随症状积分表integralscoretableoffollowingsymptoms,伴随症状积分描述descriptionofintegralscoreoffollowingsymptoms.,两组头痛伴随症状总积分逐渐降低(Thescorefortwogroupsdecreasedgradually),伴随症状积分integralscoreoffollowingsymptoms.,组间比较(Comparisonbetweengroups)基线比较：两组间伴随症状总积分方差分析无显著差异；Baselinecomparison:nostatisticalsignificancefoundbyusingvarianceanalysis.疗效比较:治疗8周后，治疗组改善优于对照组，差异具有统计学意义Efficacycomparison:After8weeksoftreatment,treatgroupissupe