ARB的肾脏保护作用.ppt

慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease）,肾损害3个月，伴/不伴肾小球滤过率（GFR）的降低，表现为：有肾脏病理异常，或有肾脏损害的指标，如血、尿检查异常，或影像学检查异常GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾损害,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002,CKD的分类根据诊断,疾病主要类型（例如）,糖尿病肾病非糖尿病肾病移植性疾病,1型和2型糖尿病肾小球疾病(自身免疫性疾病，全身感染，药物，瘤形成)血管疾病(大血管疾病，高血压，微血管病)小管间质性疾病(泌尿道感染，结石，阻塞，药物毒性)囊性病(多囊性肾病)慢性排斥反应药物毒性(环孢霉素或他克莫司)复发性疾病(肾小球疾病)移植性肾小球病微白蛋白尿累积发生率(%),K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002,CKD的分期,K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002,CKD持续进展的主要原因,高血压蛋白尿肾小球内细胞增殖和细胞外基质积聚,高血压的严重程度,慢性肾脏疾病（CKD）进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFRml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素,第1阶段高灌注,第2阶段肾功能轻度,第5阶段ESRD,ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植,第3阶段肾功能中度,第4阶段肾功能重度,SeguraJ,etal.KidneyIntern2004;92（Suppl）:S45-S49,心血管和肾脏危险,AII受体(AT1亚型),血管收缩,血压升高,醛固酮分泌,交感神经激活,血管紧张素原,AI,AII,肾素血管紧张素系统(RAS)的作用机制,血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响,AngiotensinII(),AngiotensinII(+),血管紧张素II引起出球小动脉的收缩，由于入球小动脉NO的分泌，拮抗血管紧张素II的作用而不引起入球小动脉收缩，肾小球内压力增高。,结果,肾小球出现病理改变：高灌注、高压力、高滤过,ECM成份,胶原沉积增加,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1mRNATGF-1,溶酶体功能,滤过蛋白清理,肾脏组织结构改变蛋白漏出,蛋白尿,RAS的作用机制,PAI-1,血管紧张素II-直接与间接的靶器官损伤,Ang,死亡,肾小球滤过率下降蛋白尿/白蛋白尿肾小球硬化醛固酮增多,肾衰,左室肥大纤维化重塑凋亡,血管收缩血管肥大内皮功能障碍动脉硬化,卒中,高血压血栓,心律失常心衰心梗,AT1受体,血管重构,DzauVJ.JCardiovascPharmacol.1993;22(suppl5):S1-S9.,2007ESH/ESC高血压指南指出：,防止肾功能不全进展的两项基本要求：a严格控制血压（1g/d则应更低）b降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常,严格控制血压：目标血压越低，肾功能衰退越慢,BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.,平均动脉压(mmHg),对2型糖尿病肾病患者经过3年以上的研究发现,多个大型心血管疾病的临床试验显示出血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对肾功能具有保护作用因此JNC7中ARB是慢性肾病强制性适应证,醛固酮拮抗剂,强制性适应证,利尿剂,阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,ChobanianA,etal.JAMA2003;289:2560-72,2007ESH/ESC高血压指南指出：,2007ESH/ESC高血压指南指出，ARB是肾功能不全、蛋白尿、终末期肾功能衰竭首选的抗高血压药之一,2007ESH/ESC高血压指南.JHypertens2007;25(6):1105-87.,血管紧张素受体拮抗剂（ARB）肾脏保护的机制,AII受体(AT1亚型),血管舒张,血压下降,醛固酮分泌,降压作用的主要机制:抑制A-II与AT1的结合,交感神经激活,血管紧张素原,AI,AII,ARB,*Theclinicalsignificanceofthispathwayhasnotbeenestablished,AII拮抗剂(ARB)的作用机制,ARB独特肾保护作用的基础高选择性阻断AT1,出球动脉,入球动脉,入球动脉舒张,AT1受体被阻断,出球动脉舒张,AT2受体兴奋,代文：对AT1受体亲和力最高、AngII的阻断作用最强的ARB,JHypertensSuppl,1997,15(7):S15-20.Drugs,2002,51:820-45.JPharmacolExpTher,2001,265(2):826-30.,对AT1/AT2受体的选择性,300002500020000150001000050000,缬沙坦坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦,30000,10000,8500,3000,1000,MARVAL研究,MicroAlbuminuriaReductionwithVALsartan,缬沙坦减少微量白蛋白尿研究,MARVAL研究设计,多中心,双盲,随机,活性对照,平行组研究,332例入组,缬沙坦组169例80mg/天,氨氯地平组163例5mg/天,缬沙坦组每日平均剂量122mg,氨氯地平组每日平均剂量8mg,完成试验例数146例,完成试验例数145例,0,4,8,12,18,24,(p0.001),-8%,-44%,AER的变化,代文,氨氯地平,时间(周),两组降压疗效相同代文显著降低白蛋白排泄率（AER）,-11.2,-6.6,-11.6,-6.5,SBP,DBP,与基线相比24周平均BP变化,VibertiG,WheeldonNM,etal.Circulation.2002;106:672-8,(mmHg),(%),代文,氨氯地平,高血压亚组的血压改变和UAER百分比改变,Circulation.2002;106:672-8,基线,SBP(mmHg),DBP(mmHg),研究结束,SBP(mmH),DBP(mmH),0,40,80,120,代文,氨氯地平,p0.001,代文(n=107),氨氯地平(n=109),正常血压亚组的UAER百分比改变,p0.001,代文,氨氯地平,Circulation.2002;106:672-8,基线,SBP(mmHg),DBP(mmHg),0,40,80,120,160,终点,SBP(mmHg),DBP(mmHg),0,40,80,120,160,氨氯地平(n=54),代文(n=62),代文组有更多患者恢复至正常白蛋白尿水平,恢复至正常白蛋白尿*水平的患者,Circulation.2002;106:672-8,P=0.001与氨氯地平相