ACTL细胞靶向肿瘤治疗技术0828.ppt

ACTL靶向肿瘤治疗技术,齐国光,目录,ACTL技术介绍ACTL临床应用ACTL临床案例,肿瘤生物治疗技术的发展历程,ACTL靶向肿瘤治疗技术,ACTLTM技术的主要成分1.肿瘤相关抗原:Tumor-associatedvirus;TAA2.抗原决定簇：诱导免疫反应的氨基酸片断3.重组腺相关病毒：RecombinantAAV;rAAV4.树突状细胞：Dendriticcells(DC)；一种主要的抗原提呈细胞(Antigen-presentingcells;APC)5.细胞毒性T淋巴细胞：CytotoxicTlymphocytes;细胞毒性T淋巴细胞,ACTL技术介绍-技术原理,NIH:AAVVectoristheMostSafeViralVectorforGeneTherapy,Non-pathogenic2.Inhibitoncogenesis3.Inhibitreplicationofpathogenicvirus,1234,1.DNAMarkers2.PCR结果阳性对照RT-PCR结果,ACTL技术介绍-rAAV安全性检测,聚合酶链反应(PCR)以及RT-PCR分别检测rAAV-DC激活的CTL中是否存在AAV/CEADNA以及CEAmRNA,ACTL技术介绍-DC细胞感染率比较,Lysate-DC，11%,WtAAV-DC，10%,GST-E6protlipof-DC,9%,rAAV/E6-E7/Neo-DC，92%,ACTL技术介绍-rAAV转染DC效率,rAAV/CEArAAV/Her-2/neu,92.8%95%,rAAV/PSAvirus,88.4%,rAAV/K19virus,94.3%,ACTL技术介绍-DC细胞活性比较,K19protein,rAAV/K19,用FACS检测不同方式活化的DC细胞分泌IL-12的活性,ACTL技术介绍-T淋巴细胞活化,CD854.91%,CD871.2%,CD856.3%,CD869.7%,AAV/PSA-pulsingofDCresultsinahighkillingofprimaryprostatecancercells(A,B,C&Dpatients),52%,48%,48%,43%,IntestineALiverBCBreastDLung,ACTL技术介绍-DC活化电镜照片,ACTL技术介绍-DC活化电镜照片,Day6,ACTL技术介绍-CTL杀伤机理,ACTL技术介绍-CTL作用过程,ACTL细胞技术的临床应用,第章,ACTL靶向治疗肿瘤技术的适应症,ACTL技术治疗的适应症非常广泛，只要肿瘤患者符合以下条件，便可接受治疗：1)肿瘤组织MHC-I类分子(HLA-I类抗原)阳性2)至少一种肿瘤相关抗原阳性（血清学或者病理学检查）3)肝肾功能正常4)无严重贫血5)停止化学治疗和放射治疗，外周血白细胞数无偏低6)较大的肿瘤组织已经去除7)无严重的过敏症,ACTL靶向治疗可能出现的伴随反应,经初步的研究性临床试验表明，本治疗技术无明显的不良作用，主要伴随反应如下：1）流感样症状：主要发生在一部分肿瘤患者(约45%)回输后的数小时内，一般情况下，无需给药治疗，数小时后症状可自动消失。主要症状为：发热(37-39度)和肌肉酸痛。若患者不能耐受症状，可给予一般退热药物即可缓解。2）疲劳：主要发生在晚期肿瘤患者，尤其有化疗，放疗史或存在贫血的患者。回输红细胞或采取支持疗法，可缓解此症状。3）一过性血清肿瘤标记物升高：主要是因为CTL细胞杀伤癌细胞释放大量的标记物；但患者自觉症状无加重，一般持续2-5周，迅速下降，伴随瘤负荷量下降或病灶缩小。,ACTL靶向治疗技术推荐之治疗方案,除III、IV期肿瘤患者外，病情稳定，无明显复发，肿瘤转移或浸润征象,推荐治疗方案：,每月回输1次，3个月内回输3次为一个疗程；2个疗程之后进行评价，如有效继续进行治疗。,ACTL靶向治疗技术推荐之治疗方案,III、IV期肿瘤患者推荐治疗方案：,每月回输2次，3个月内回输6次为一个疗程；之后进行评价，如有效继续进行治疗。,ACTL疗效评价,评价时机：每月检测以下项目，回输6次后做综合评价评价内容：1血清学肿瘤标志物2影像学CTPET-CT3生活质量(KPS)4生存时间,ACTL技术特点,1绕过了体内免疫系统复杂的负调控，可选择性的控制活化过程，获得大量的活性更强的CTL细胞2DC细胞感染率高达95%，突破了刺激DC的药物不能常规制备的局限性3可逆转耐药性4安全性好,ACTL靶向肿瘤治疗技术在恶性肿瘤领域的临床应用案例,第章,CervicalCancerCaseswithLungMetastasesTreatedwiththeCytotoxicTLymphocytes(CTL),Theisotope-labeledCTLcanbefoundinthelungafterI.V.of4hrs.ItshowsthattheCTLmovedtothelungrapdily,andlasted24hrsto120hrs,TheResultofPET-CTScanofAMetastaticProstateCancerCasebeforeAAV-DCTreatment,TheCTLwerestimulatedbytheAAV/PSAandAAV/PSMAvirus-infectedDC.,OneLungCancer(adeocarcinoma)CaseTreatedwithCTL,TreatedwithCTLStimulatedbyAAV/CEAVirus-infectedDCfor8months,ACTL治疗逆转肿瘤对单克隆抗体药物耐药的临床研究,UAMSWinthropP.RockefellerCancerInstitute,StanfordCancerInstitute,ClevelandClinicTaussigCancerInstitute,ColorectalCarcinoma54cases(Avastin)