第11章肾上腺素受体阻断药

第十一章肾上腺素受体阻断药(adrenoceptorblockers),分类,肾上腺素受体阻断药肾上腺素受体阻断药。-R、-R阻断药：,第一节肾上腺素受体阻断药(-receptorblockers),1.1受体主要分布在外周血管平滑肌，被激动后血管收缩，被阻断血管扩张。2.2受体主要存在于去甲肾上腺素能神经末稍突触前膜上，被激动时NA释放减少，被阻断时NA释放增加。3.1受体阻断药可使AD的升压作用翻转为降压，该现象称AD作用的翻转。,临床上遇到受体阻断剂引起的血压下降，不能用肾上腺素治疗，否则可引起血压更低，此时可用受体激动药。,一、受体阻断药的分类,根据受体阻断药对受体亚型的选择性不同，分为三类：1.1,2receptorantagonist短效类酚妥拉明长效类酚苄明2.1-receptorantagonist选择性阻断1受体哌唑嗪3.2-receptorantagonist选择性地阻断2受体育亨宾,酚妥拉明（phentolamine）,二、1、2受体阻断药,【体内过程】生物利用度低，口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持3-6小时，肌肉注射作用维持30-45分钟。,阻断1受体,血管舒张(肺动脉,外周血管阻力),血压,（1）血管：舒张外周小动脉，肺动脉，外周血管阻力和肺动脉压降低。,【药理作用】短效受体阻断药,血压下降,阻断突触前膜2,NA释放,反射性交感+,（2）心脏：心率加快，心收缩力加强，心输出量增加,激动1受体,心脏兴奋,（3）其它：拟胆碱作用-胃肠平滑肌兴奋。组胺样作用-使胃酸分泌增加皮肤潮红。,1、外周血管痉挛性疾病2、静脉滴注NA外漏所致的局部缺血症状3、肾上腺嗜铬细胞瘤鉴别诊断、术前准备和高血压危象,【临床应用】,4、抗休克兴奋心脏降低肺血管阻力,对抗肺水肿缓解NA的剧烈缩血管作用改善微循环5、急性心肌梗塞和充血性心衰降低心脏前后负荷,雷诺综合征,是指由寒冷或情绪因素刺激所诱发的指动脉、指小动脉发作性痉挛，表现为以双手手指苍白、紫绀和潮红为特征的病变。多见于青年女性，好发于双手手指，但也可涉及双足足趾。,体位性低血压心悸、诱发心绞痛、心律失常胃肠症状,诱发加重消化道溃疡慎用：消化道溃疡，冠心病,【不良反应】,妥拉唑啉(tolazoline),作用酚妥拉明，但较弱，抗胆碱作用和组胺样作用较强。用于：血管痉挛性疾病，NA滴注时外漏不良反应：同酚妥拉明，但发生率较高,酚苄明(phenoxybenzamine),长效、非竞争性起效慢,作用强大、持久用于：外周血管痉挛性疾病嗜铬细胞瘤,1受体阻断剂哌唑嗪、坦洛新（1A1B）2受体阻断剂育亨宾（萎必治）,哌唑嗪(prazosin)拮抗NA、AD的升压作用扩张血管,降低血压心脏兴奋不明显治疗高血压和顽固性心衰,第二节肾上腺素受体阻断药（adrenoceptorantagonists）,肾上腺素受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素素受体激动药竞争受体，从而拮抗其型拟肾上腺素作用与激动药呈典型的竞争性拮抗。本类药物中有些还具有一定的内在拟交感活性。,1类:1,2受体阻断药1A类:无ISA普萘洛尔(心得安)1B类:有ISA吲哚洛尔2类:1受体阻断药2A类:无ISA阿替、美托、倍他洛尔2B类:有ISA醋丁洛尔3类:受体阻断药拉贝洛尔,分类,受体阻断药口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性和首过消除的影响，其生物利用度个体差异较大。分布到全身各组织，脂溶性高和蛋白结合率低的药物，分布容积大。t1/2多数在3-6h。纳多洛尔t1/210-20h，属于长效的受体阻断药。,体内过程,【药理作用】,受体阻断作用(1)心血管系统:是这类药物的主要作用心脏：（阻断1受体）心脏抑制作用明显。主要表现心率减慢，收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，传导减慢。血管：阻断血管上2受体（较弱），加上心脏功能被抑制，可反射性兴奋交感神经，引起血管收缩和外周阻力增加。肝、肾、骨骼肌和冠状血管血流量降低等,(2)支气管平滑肌：收缩，增加呼吸道阻力（阻断受体）对正常人影响较少，但支气管哮喘者，可诱发或加重哮喘的急性发作。,血压：对正常人血压影响不明显，对高血压患者长期应用降压且疗效可靠。,短期应用缩血管,外周阻力增加；长期应用外周阻力恢复至原来水平对正常人血压无明显影响对高血压患者有降压作用,抑制肾素释放,（3)代谢脂肪代谢（3阻断）抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解,血浆中VLDLTG，HDL糖代谢：拮抗AD的升高血糖作用不影响正常人血糖水平，也不影响胰岛素的降血糖作用，但可延缓用胰岛素后血糖的恢复；有可能掩盖低血糖症状如心悸。对抗组织对儿茶酚胺的敏感性抑制外周T4T3,冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性,控制甲亢症状,（4）降低肾素分泌,阻断肾小球旁细胞的1受体,内在拟交感活性(ISA),受体阻断药与受体结合后,除了能阻断受体外,还对受体有弱的激动作用此作用较弱,常被阻断作用所掩盖无交感神经支配,利血平耗竭,交感神经功能低下时能表现出来，引起心率加快，心排出量增加等。,ISA药物的特点,心脏抑制作用弱支气管收缩作用弱不易出现“反跳”现象剂量过大或体内儿茶酚胺水平低时会出现受体激动作用,3.膜稳定作用有些受体阻断药具有局部麻醉作用和奎尼丁样作用，称为膜稳定作用。由于其降低细胞膜对离子的通透性所致这一作用在常用量时预期治疗作用无明显相关,4.其它：降低眼压（与抑制房水形成有关）普萘洛尔有抗血小板聚集作用,室上性、室性心律失常高血压一线药物心绞痛、心肌梗塞充血性心衰：尤其对扩张型心肌病的心衰效佳甲亢青光眼：噻吗洛尔原发性开角型青光眼,【临床应用】,室上性、室性心律失常尤其是对运动或情绪紧张、激动所致心律失常或心肌缺血、强心苷中毒引起的心律失常疗效好,高血压一线药物抗高血压疗效可靠降压机制非常复杂,涉及对多系统受体阻断作用,甚至非受体阻断作用可单独使用,也可与其它抗高血压药物联合使用,心绞痛、心肌梗塞使心绞痛发作次数减少,运动耐量改善早期应用可降低心肌梗塞的复发和猝死发生率,充血性心衰改善心脏舒张功能缓解儿茶酚胺对心脏的损害抑制前列腺素和肾素的缩血管作用上调受体,恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性,一般反应消化道症状,偶见过敏诱发加重支气管哮喘抑制心功能:心功能不全、心动过缓、房室传导阻滞外周血管收缩痉挛间歇性跛行,四肢发冷,苍白,甚至肢端坏死,【不良反应】,反跳(rebound)长期用药突然停,加重原先症状原因：受体上调应逐渐减量其它:疲乏、失眠、精神抑郁;掩盖低血糖症状,禁忌症及慎用于:支气管哮喘严重房室传导阻滞,严重窦性心动过缓严重心功能不全低血压、肝肾功能不全,普萘洛尔（propranolol，心得安）,药理作用：阻断1和2受体、膜稳定、无内在拟交感活性临床应用：心律失常、心绞痛、高血压、甲状腺功能亢进,个体差异大，注意剂量个体化。,口服吸收率高,但首关消除明显，生物利用度仅为30%。半衰期2-5h。,纳多洛尔(nadolol)：与普萘洛尔比受体阻滞作用强；作用时间长；在肾功能不全且需用受体阻断药者可首选此药用于抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常。噻吗洛尔(timolol)：与普萘洛尔比受体阻滞作用强；是目前已知的受体阻断剂作用最强者对心血管的作用和应用普萘洛尔用于治疗青光眼(减少房水生成)，无缩瞳和调节痉挛的不良反应。,吲哚洛尔(pindolol)氧烯洛尔(oxprenolol)阿普洛尔(alprenolol)吲哚洛尔的内在拟交感活性50%，氧烯洛尔和阿普洛尔为25%。主要特点：1、对心脏的抑制较轻，包括心率和心力。2、不抑制脂蛋白脂酶（LPL）和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性，长期使用，大多对脂质代谢无负面(不利)影响。3、较少诱发支气管平滑肌痉挛。,阿替洛尔和美托洛尔2A类,属长效选择性1受体阻滞剂。具有很强的心脏选择性作用，抑制窦房结及房室结自律性，减慢房室结传导，对希浦系统亦有抑制作用。而膜稳定作用较弱。主要用于治疗高血压、心绞痛，近年亦用于治疗心律失常，对室性心律失常有效率约58%75%。口服给药，1次/天，即可。不良反应与普萘洛尔相似。,醋丁洛尔(Acebutolol)2B类,中长效选择性1受体阻滞剂，同时具有膜稳定作用及内在拟交感活性。其电生理作用类似普萘洛尔，抑制窦房结自律性，延长房室结传导功能。,临床用于高血压、心绞痛、心律失常的治疗，如室上性心律失常，减慢心房颤动、心房扑动的心室率，对室性心律失常亦有一定疗效。本药副作用小，但不宜用于心功能明显受损、高度房室传导阻滞者。,拉贝洛尔(labetalol)口服吸收率高,但首关消除明显，生物利用度仅为20%-40%。半衰期4-6h。较新的、竞争性阻断药的代表阻断121对1有一定内在活性治疗高血压作用快而强对心绞痛也有较好的效果较高剂量可引起体位性低血压,卡维地洛(carvedilol)阻断1和受体的强度比为1:101:100，阻断1受体的作用是拉贝洛尔的1/2。作用特点1、明显保护缺血、缺氧心肌.2、抗氧化作用强。3、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移。4、降低体循环和肺循环阻力、扩张冠脉和肾血管.,对心输出量及心率影响较小。不良反应较小。,艾司洛尔(esmolol)氟司洛尔(flestolol)超短效药物艾司洛尔和氟司洛尔解决了静脉使用受体阻断药的问题。静脉用药，起效迅速、持续时间短，停药后30min可完全恢复。,艾司罗尔：主要用于室上性心律失常，对心房颤动、扑动除少数复律外，多数可减慢心室率。对急性心肌梗死者，可能有缩小心肌梗死面积的效果。静脉注射或滴注50-300g/kgmin-1。不良反应有低血压、轻度抑制心肌收缩。,受体阻断药与其他药物的相互作用药代动力学的相互作用1、药酶诱导剂可降低美托洛尔、阿普洛尔的生物利用度，如巴比妥类。2、药酶抑制剂可增加普萘洛尔和美托洛尔的生物利用度，如西米替丁等。3、普萘洛尔和美托洛尔减少利多卡因的清除，增加其毒性。4、普萘洛尔增加氯丙嗪的血药浓度。,药效学的相互作用1.利尿药、血管扩张药、钙拮抗药可增加受体阻断药的作用。2.消炎痛、萘普生对抗普萘洛尔抗高血压疗效。3.受体阻断药加强许多抗心律失常药的不良反应，产生心力衰竭、低血压、心动过缓、房室传导阻滞和心脏停搏。4.受体阻断药加强哌唑嗪首次用药引起的体位性低血压和可乐定撤药后的高血压反应。,传出神经系统药物的临床意义,1.眼科疾病拟胆碱药和某些受体阻断药可用于治疗青光眼。M胆碱受体阻断药可作眼底检查和验光配镜。2.重症肌无力和外科骨骼肌松弛抗胆碱酯酶药可对症治疗。外科手术需骨骼肌松弛，NM受体阻断药(肌松药)可用于这一临床目的。3.平滑肌痉挛与麻痹M受体阻断药是治疗胃肠绞痛的主要药物。4、支气管哮喘2选择性激动