生物药剂学与药物动力学

生物药剂学与药物动力学（二）,供药学本科用,第三章非口服药物的吸收,第一节注射给药,优点：药效迅速作用可靠,无首过效应，易于控制；适于不宜口服、口服不吸收或在胃肠道不稳定的药物;适于不宜口服给药的病人;局部作用、长效作用、诊断疾病;,一、给药部位与吸收途径,静脉注射肌内注射皮下注射皮内注射其他部位注射,上腔静脉-下腔静脉-心-肺-全身,将少量药液注入肌肉组织,药液注射于真皮和肌肉之间,药液注射于表皮与真皮之间,腹腔注射；鞘内注射；动脉注射,不同注射给药方法比较,二、影响注射给药吸收的因素,生理因素药物的理化性质剂型因素,生理因素,注射部位血流状态的影响：三角肌大腿外侧肌臀大肌淋巴液的流速水溶性大分子药物、油溶媒注射液药物血流速度：促进吸收方法：按摩，热敷，运动减慢吸收方法：止血带结扎，冷敷，使用缩血管药物,分子量药物油水分配系数影响不大。一般分子量在200-800的药物均可穿过毛细血管壁。混悬型和非水溶剂注射液，药物的溶解是限速过程。蛋白结合。体液中的蛋白质与药物可逆地形成结合型药物，无法通过毛细血管壁。,小,大,血管吸收,淋巴管吸收,分子量,药物的理化性质,剂型因素,溶出速率：水溶液水混悬液油溶液O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬剂,溶液型注射剂,严重偏离生理pH的溶媒：在组织液的pH下可析出沉淀渗透压(血管外注射)：低渗被动扩散速率；高渗被动扩散速率；以油为溶媒：扩散缓慢，肌注形成贮库高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用,水难溶性和需延长药效的药物，可制成水或油混悬液，一般供肌内注射。一般有长效作用，注射用脂质体和微球等混悬型注射液，有靶向、长效或缓释作用。油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月,混悬型注射剂,药物的吸收需从内相向外相转移，再扩散入体液O/W型注射用乳剂，粒径为1m左右，静注易被RES系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收,乳剂型注射剂,第二节口腔粘膜给药,特点：给药方便、吸收稳定可靠剂型多样局部治疗口腔科牙科疾病漱口剂、气雾剂、膜剂、口腔片全身治疗舌下片、黏附片、贴膏等,一、口腔粘膜的结构与生理,粘膜咀嚼粘膜（25%）内衬粘膜（60%）舌下粘膜、颊粘膜特性粘膜（15%）血循环腺体,二、口腔黏膜给药的特点,优势：血管丰富，无肝首过消除，酶少，F高。给药方便易行。黏膜几乎无角质层，更易药物透过。与鼻黏膜相比，不易损伤。易于缓控释操作和定位给药。不足:吸收空间有限,药物释放体积受限.不自主的唾液分泌和吞咽影响药物吸收,三、影响口腔粘膜吸收的因素,生理因素吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障舌下颊牙龈腭药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收对药物的味觉要求较高：制剂应矫味唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间缩短,剂型因素口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶性、解离度、分子量的影响。舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作用强的药物。颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等,第三节皮肤给药,特点：保护皮肤、局部治疗全身给药有发展潜力,一、皮肤的结构与药物转运,结构1.表皮(角质层、活性表层)2.真皮3.皮下组织4.皮肤附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）,药物在皮肤内的转移,1）通过细胞间隙扩散：结构疏松，有利于药物的通过。其内部的多层脂质双分子层排列是扩散的主要阻力。2）通过细胞膜扩散：一种致密的交联的蛋白网状结构,不利于药物扩散。但其扩散面积大，可加入促渗剂改变蛋白排列增加吸收。3）通过皮肤的附属器官：仅占0.1%的面积,二、影响药物经皮渗透的因素,（一）生理因素1.皮肤渗透性个体差异大、年龄、性别阴囊耳后腋窝头皮手臂腿部胸部病理因素（角质层厚度改变）皮肤的储库效应：与角蛋白结合、吸附2.皮肤的水化薄膜覆盖、封闭软膏3.皮肤表面寄生微生物的代谢作用4.皮肤的代谢作用：不明显，活性表皮5.温度：血流速度加快，利吸收。,（二）药物因素,分子量熔点脂溶性解离性,（三）剂型因素,药物从剂型中的释放：释放快，吸收多分散介质的影响：亲和力：药物在给药系统和皮肤间的分配药物与介质的亲和力太高,降低药物透过率.药物与角质层亲和力高,利于药物的吸收3.pH的影响:药物的解离程度.Pka-PH给药系统表面积、皮肤表面药物浓度,作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮(Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸,4.吸收促进剂的影响,（四）离子导入技术的应用,利用直流电流将离子型药物经由电极定位导入皮肤和粘膜、肌肉局部组织或血液循环的一种生物物理技术。多肽和蛋白质等大分子透皮吸收的新方法。,影响离子导入有效性的因素：(1)药物的解离度(2)药物的浓度(3)介质的pH值(4)电流强度；(5)离子电极。,三、经皮吸收的研究方法,体外研究P:74体内研究,第四节鼻黏膜给药,局部：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏全身作用：生物利用度好丰富的毛细淋巴管：多肽，大分子物质剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂优点：给药方便；血流丰富，吸收快；避开肝首过效应；鼻腔黏膜免疫治疗可诱导局部及系统的免疫应答，与皮下注射疗效相仿；成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂,鼻腔的结构和生理特点,鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，通透性高，吸收迅速，吸收面积大鼻腔上部黏膜较厚，血流丰富，是药物吸收的主要场所。黏液由黏膜内粘液腺分泌，具有清除异物和微生物的作用，可缩短药物与黏膜接触的时间，影响药物的吸收,鼻腔的结构和生理特点,鼻腔黏液由95%水和3%蛋白质组成，其中的蛋白水解酶可影响药物的吸收。有丰富淋巴管，有利于多肽蛋白药物吸收鼻腔内的分泌物和外来异物可通过鼻粘膜纤毛运动被清除。,影响药物鼻粘膜吸收的因素,生理因素（1）吸收途径：经细胞脂质通道和细胞间通道，以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好（2）黏膜内血流：毛细血管丰富，吸收后可直接入体循环。但会受病理状态和外界因素的影响。,影响药物鼻粘膜吸收的因素,生理因素（3）鼻腔内分泌物：含有一些酶类，可造成药物代谢失活，但比消化道少，且活性低。（4）纤毛运动：使黏液和异物向鼻腔后方运动，缩短药物在鼻腔内的滞留时间。,气雾剂、喷雾剂：给药方便，剂量准确，雾滴小，分布广，吸收快。溶液剂：扩散速度快，生物利用度高。混悬剂：与粒子大小和滞留时间有关。凝胶剂、生物黏附性微球：粘性大，可降低纤毛运动，延长吸收时间。,2.剂型因素：,3.药物因素,脂溶性药物、非解离型药物易吸收.分子量小于1000的药物吸收快，分子量大于6000的药物需添加促渗剂。药物的粒径控制在2-20m为宜。50m进入鼻腔后沉积，无法达到吸收部位附加剂：胆酸盐、表面活性剂、蛋白酶抑制剂等；注意其刺激性，细胞毒性、纤毛毒性。,鼻粘膜吸收的研究方法,体外法在体法体内法,在体鼻粘膜灌流实验装置,气管插管,鼻腔,蠕动泵,漏斗,磁力搅拌棒,第五节肺部给药,呼吸器官：鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管、肺泡囊,肺部总表面积约为100m2肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1m。是气体交换和药物吸收的良好场所巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。,一、呼吸器官的结构与生理,肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能3%的巨噬细胞，可清除外来异物，或将其转运至淋巴系统。,二、影响肺部药物吸收的因素,生理因素呼吸道的纤毛运动可排除异物，肺泡部位无纤毛，药物可停留24小时支气管可截流药物呼吸量、频率可影响药物到达部位黏液层可能减慢药物的吸收黏膜中的巨噬细胞与代谢酶,药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快分子量：小分子药物吸收快（1000）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收。蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点,药物粒子大小影响药物到达的部位：10m，沉积在上呼吸道中并很快被清除210m，支气管与细支气管其中：7.5m，50喉部；35m，下呼吸道23m，肺泡0.5m，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.55.0m最适宜吸入的药物应能溶解在黏液中,剂型因素气雾剂、喷雾剂、粉雾剂微球制剂：肺部缓控释给药脂质体：脂溶性差的大分子药物；毒性药物,第六节直肠与阴道给药,特点：直肠粘膜无绒毛，皱褶少，吸收面积小液体容量低（3ml)，无PH缓冲作用药物吸收缓慢,一、经直肠给药,药物直肠吸收途径,不通过门肝系统。塞入距肛门2cm处，药物经中下直肠静脉进入下腔静脉，绕过肝脏直接进入血循环通过门肝系统。塞入距肛门6cm处，药物经上直肠静脉入门静脉，经肝脏代谢后，再进入血循环。药物经直肠黏膜进入淋巴系统，其吸收情况类似于经血液吸收。,影响药物吸收的因素,1）生理因素：给药部位（2cm6cm);PH值（直肠无缓冲系统，PH由药物决定）2）药物理化性质：脂溶性非解离的药物易于吸收，水溶性粒径小的药物易溶于体液3）基质的影响：脂溶性基质如可可豆脂溶解快，但药物须转相（油相基质水相体液）；水溶性基质如甘油明胶，溶解慢，转相快。,二、经阴道给药,特点：药物吸收后，可绕过肝脏的首过作用。经阴道给药能够避免口服给药造成的肝脏首过作用和胃肠道副作用。药物从阴道吸收较慢，时滞较长。一般药物很难从阴道吸收发挥全身作用。激素类药物能有效地通过阴道粘膜吸收。避孕药经阴道给药有优势。,阴道黏膜受女性激素的调控，发生周期性变化子宫内膜增殖期：上皮逐渐增厚，细胞连接部位逐渐紧密增殖未期：上皮细胞之间相互粘着，细胞间孔道十分狭窄黄体期：细胞间孔道变宽，药物渗透增加更年期黏膜变薄，药物渗透增加妊娠期：血管增生，上皮增厚，渗透性低,第七节眼部给药,主要发挥局部作用：缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染剂型：水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、软膏、眼用膜剂,一、眼的结构与生理,眼：眼睑、眼球、眼附属器,二、药物吸收途径,角膜渗透和结膜渗透角膜吸收：局部用药，一般是脂溶性药物。角膜前房虹膜，睫状体局部血管结膜吸收：全身作用，亲水性及多肽蛋白类药物，分子量小，渗透系数大。,三、影响眼部吸收的因素,生理因素角膜组织是脂质水脂质的结构，适宜的油/水分配系数药物才能通过。角膜损伤导致药物吸收迅速增加，可能导致不利结果。结膜囊最高容量30L，滴眼剂每滴5070L滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：4-10min,眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，解决方法：增加制剂粘度减少给药体积，适当提高药物浓度调节适当的PH值、渗透压（等张或低张溶液）和降低表面张力应用软膏、膜剂、其他新剂型（Ocusert),第三章小结,1.注射给药的部位及特点2.口腔黏膜的结构及给药特点3.皮肤的结构，药物吸收途径，皮肤水合作用4.鼻腔黏膜的结构及给药特点5.肺部给药的特点和药物影响因素6.直肠给药的生理和吸收特点，影响因素7.眼部的结构和吸收途径,课后作业,请进行文献检索，查找一合适的药物，做透皮吸收实验设计。要求：（1）以小组为单位集体完成；（2）完成时间限定1个月。,实验名称班级，组员（学号）一、实验目的二、实验依据三、仪器设备和实验材料四、实验步骤（详细的操作方法）五、实验结果预测六、本实验的创新点七、参考文献,药物的选择,1.剂量小、半衰期短且需频繁给药的药物，日剂量不过10-15mg。2.由药物的理化性质，初步推断其经皮透过率（分子量600，油/水分配系数2-4，Pka接近7.4，熔点低等）。3.能快速对其成分进行定性和定量监测，且方法明确，简单易行。,透皮吸收试验,1.透皮扩散池(P:74)供给室：药物（难溶性药物，一般选择其饱和水溶液；溶解度较大的药物，应保证扩散液浓度大于接收液浓度)。试样：离体皮肤（去除被毛，皮下脂肪等。保证角质层和活性表皮的完整）接收室：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。在接收液中药物的溶解性能小，可选用不同浓度的PEG400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液以及一些表面活性剂溶液等。,1.药物溶解度的测定及分析方法的建立2.动物离体皮肤的制备及保存3.离体皮肤渗透试验可同时考察不同接收介质，或促渗剂对药物透皮吸收的影响。4.实验数据的处理,实验步骤,数据处理,1.累计渗透量的计算式中Cn为校正的浓度；Cn为n时间点的测得浓度；V为取样体积；VO为接受池中的接受液的总体积。2.经皮渗透曲线绘制以单位面积累积渗透量Q为纵坐标，t为横坐标绘制曲线。,数据处理,3.渗透速度与渗透系数的计算将Q-t渗透曲线进行直线回归后得到直线方程的斜率为渗透速度J(g/cm2/h);截矩为时滞TL.P为渗透系数，C0为给药池中药物的浓度（即药物溶解度）,将大鼠皮固定扩散池的给药室和接受池之间，渗透面积A为2.5cm2.取某药品(载药量60g)涂于离体皮肤的角质层表面。接受液为生理盐水(10ml)，水浴温度为(371)度，磁力搅拌速度为300r/min，于规定时间点吸取5