医疗器械生产质量管理规范介绍19.10(萧山)

医疗器械生产质量管理规范介绍,省药品认证检查中心2019年10月,医疗器械GMP相关法规介绍,1,医疗器械GMP要点,2,3,质量管理体系检查要求,医疗器械GMP相关法规介绍,1第一部分,医疗器械GMP,医疗器械GMP（MDGMP）：医疗器械生产质量管理规范(MedicalDeviceGoodManufacturingPractices)，参照药品、食品生产质量管理规范的称谓;医疗器械生产质量管理的遵守准则和监督检查执行依据。实现对医疗器械生产全过程控制，保障医疗器械安全有效,医疗器械GMP实施进程,2014年12月19日，关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告（总局公告2014年第64号），规定自2015年3月1日起施行，原国食药监械2009833号同时废止；2015年7月10日，医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械（总局公告2015年第101号）、医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械（总局公告2015年第102号）医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂（总局公告2015年第103号），自2015年10月1日施行。原已发布的相关细则同步废止；,医疗器械GMP实施进程,2015年9月25日，医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则以及无菌、植入性、体外诊断试剂三个附录的现场检查指导原则（食药监械监2015218号）发布，即从2015年10月1日起所有医疗器械生产企业现场检查核查均以MDGMP为检查标准和结果判定依据。2016年12月16日，医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿（国家总局2016年第195号公告）以及定制式义齿现场检查指导原则（食药监械监2016165号）发布，实施日期2018年01月01日医疗器械生产质量管理规范附录*陆续发布,医疗器械生产质量管理规范的法律地位,医疗器械监督管理条例第二十四条：医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行,医疗器械GMP法规规定,条例（国务院令第650号）第九条：第一类医疗器械备案和第二、三类医疗器械产品注册时必须遵守的管理制度规范。注册申报资料：产品风险分析资料；产品技术要求；产品检验报告；临床评价资料；产品说明书及标签样稿；与产品研制、生产有关的质量管理体系文件）；注册质量管理体系核查依据和标准：省级食药监督部门按照MDGMP以及相关附录的要求开展注册质量管理体系核查（境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）（食药监械管201563号）；注册质量管理体系核查结论判定依据：通过检查、整改后复查、未通过检查。注册审批的必备条件之一：未通过注册质量体系核查的，不予注册。,医疗器械GMP法规规定,条例（国务院令第650号）第二十二条：MDGMP是生产许可准入条件。规范制定机构：国务院食药监部门（即CFDA）；生产许可和产品注册准入条件：生产许可现场核查的依据和标准，符合则核发医疗器械生产许可证；否则，不予许可；检查机关：实施生产许可的省级食品药品监管部门，即省级食药监局。按照省政府简政放权的统一要求(浙政办发2013154号），我省生产许可核发职权委托下放给设区的市级食药监局承担，相应生产许可的MDGMP检查职能由市局同步承担；生产许可的延续：必要时，按照MDGMP进行现场核查；日常监督检查和飞行检查的依据。,浙江省药品认证检查中心,注册核查：侧重设计开发、样品真实性生产许可：全面符合规范要求具备持续保障产品安全有效的能力,飞行检查：质量体系动态运行、持续有效运行,浙江省药品认证检查中心,现场检查流程,浙江省药品认证检查中心,2014年10月1日起施行的医疗器械注册管理办法明确二、三类产品在注册技术审评阶段有必要时开展注册体系核查,浙江省药品认证检查中心,核查资料：注册申请人应当在注册申请受理后10个工作日内向省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提交体系核查资料。委托核查：总局技术审评机构自收到境内第三类医疗器械注册申请资料起30个工作日内，通知相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展注册质量管理体系核查。原则上：首次注册,是否需要进行注册核查,浙江省药品认证检查中心,核查资料提交要求：境内第三类医疗器械：注册申请人应当在注册申请受理后10个工作日内向省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门提交体系核查资料。浙江省内第二类医疗器械：注册申请人向省食品药品监督管理局申请产品注册时，应同时提交体系核查资料。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门对注册申请人提交的体系核查资料进行资料审查，符合要求的，省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当自收到体系核查通知起30个工作日内完成质量管理体系核查工作。因注册申请人未能提交符合要求的体系核查资料，导致体系核查不能开展的，所延误的时间不计算在核查工作时限内。,质量体系核查程序,浙江省药品认证检查中心,整改资料提交要求：国家局程序：整改后复查的，企业应当在6个月内一次性向原核查部门提交复查申请及整改报告。原核查部门应当在收到复查申请后30个工作日内完成复查。浙江省局程序：质量管理体系核查结果为“整改后复查”的，省认证中心应向注册申请人书面告知整改要求。注册申请人应在整改通知书签署之日起6个月内完成整改，并向省认证中心提交复查申请和整改报告。省认证中心在收到复查申请并确认整改资料符合要求后的30个工作日内完成复查。未在规定期限内提交复查申请和整改报告的，以及整改复查后仍达不到“通过核查”要求的，核查结论为“整改后未通过核查”。,质量体系核查程序,2006年版,医疗器械飞行检查定义及依据,医疗器械飞行检查是指食品药品监督管理部门根据监管工作需要，对医疗器械生产、经营企业实施不预先告知的监督检查。任务来源：省局医疗器械监管处年度工作安排检查标准：医疗器械生产质量管理规范医疗器械经营质量管理规范,19,省级医疗器械飞行检查的实施,省局医疗器械监管处负责省内医疗器械生产、经营企业的飞行检查工作，包括被检查单位的确定、检查结果的通报及处理。浙江省药品认证检查中心负责省级飞行检查的组织和实施，包括检查方案的制定、检查组的调派和检查报告的技术审查。,20,省级医疗器械飞行检查结果,（一）飞行检查报告审查。检查组沟通：缺陷问题描述不够清晰明确；条款套用有误；根据缺陷风险调整现场检查结论。企业约谈：根据缺陷风险调整现场检查结论（一般缺陷上升为关键缺陷）（二）上报飞行检查结果。（三）通报、公示、跟踪,21,医疗器械GMP要点,2第二部分,（一）以iso13485yy0287标准为基础，建立质量管理体系（二）根据产品及工艺特点，确定质量管理体系结构框架（三）将规范要求融入质量管理体系条款（四）保持体系动态运行ISO13485与GMP比对,23,法规要求：医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行,质量管理体系文件架构,第一章总则,第一条为保障医疗器械安全、有效，规范医疗器械生产质量管理，根据医疗器械监督管理条例（国务院令第650号）、医疗器械生产监督管理办法（国家食品药品监督管理总局令第7号），制定本规范。第二条医疗器械生产企业（以下简称企业）在医疗器械设计开发、生产、销售和售后服务等过程中应当遵守本规范的要求。适用范围？删减条款？不适用条款？（质量手册）,第一章总则,第三条企业应当按照本规范的要求，结合产品特点，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系，并保证其有效运行。产品情况+企业特点+法规标准（体系文件框架）第四条企业应当将风险管理贯穿于设计开发、生产、销售和售后服务等全过程，所采取的措施应当与产品存在的风险相适应。产品生命周期动态管理团队协作,第二章机构与人员,第五条企业应当建立与医疗器械生产相适应的管理机构，并有组织机构图，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能。生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。（5.5.1职责和权限）质量手册是否明确？质量管理部门是否独立？,第二章机构与人员,第六条企业负责人是医疗器械产品质量的主要责任人，应当履行以下职责：（5.1管理承诺）（一）组织制定企业的质量方针和质量目标；（5.4质量目标）（二）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境等；（6.1资源提供）（三）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进；（5.6管理评审）（四）按照法律、法规和规章的要求组织生产。,企业负责人职责是否明确？质量方针？质量目标？人力资源配置（7-11）、基础设施和工作环境（12-23）管理评审、企业合法合规,第二章机构与人员,第七条企业负责人应当确定一名管理者代表。管理者代表负责建立、实施并保持质量管理体系，报告质量管理体系的运行情况和改进需求，提高员工满足法规、规章和顾客要求的意识。（5.5.2管理者代表）管代职责是否明确？任命书？来自管理层？培训？第八条技术、生产和质量管理部门的负责人应当熟悉医疗器械相关法律法规，具有质量管理的实践经验，有能力对生产管理和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。（6.2人力资源）人员职责是否明确？（教育背景、法规和体系培训、工作经验、定期考核）,第二章机构与人员,第九条企业应当配备与生产产品相适应的专业技术人员、管理人员和操作人员，具有相应的质量检验机构或者专职检验人员。（6.2人力资源、8.2.6产品的监视和测量）岗位职责描述是否明确？质检机构和质检人员的独立性？人力资源配备（教育背景、法规和体系培训、工作经验、定期考核）第十条从事影响产品质量工作的人员，应当经过与其岗位要求相适应的培训，具有相关理论知识和实际操作技能。（6.2人力资源）人员技术/培训档案（对照岗位职责描述）,第二章机构与人员,第十一条从事影响产品质量工作的人员，企业应当对其健康进行管理，并建立健康档案。（6.2人力资源）人员范围的规定？健康要求、健康档案的规定？人员、人员服装、手的防护（产生污染、污染产品）,第二章机构与人员,质量管理体系文件质量管理体系组织结构图管理者代表任命书（医疗器械生产企业管理者代表管理指南）人力资源控制程序-岗位说明书、培训、任命、考核,第二章机构与人员,现场检查要点岗位说明书人员资质、培训记录培训效果评价记录、实操质量管理整体情况,第二章机构与人员,案例：管代、品质部、技术部人员职责交叉，无专职检验人员：管代兼任检验员、另一检验员兼任技术部人员、品质部负责人兼任检验员。,第二章机构与人员,案例：企业未对从事影响产品质量工作的人员（如专职检验员、关键或特殊岗位操作工等）开展相应的专业知识的培训和考核，不能提供培训、考核记录。,第二章机构与人员,案例：企业只配备了一名质检人员，经现场考核，该检验员不能掌握无菌检测、环氧乙烷残留量检验（气相色谱法）相关操作，纯化水的不挥发物不会做，环氧乙烷检验存在气相色谱仪内的原始数据不会调取。检验岗位人员培训不到位，不具备岗位要求的理论知识和实际操作能力。,第十二条厂房与设施应当符合生产要求，生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。（6.3基础设施）产品对生产环境的需要：温度、湿度、大气压、颗粒、微生物、噪音、隔离厂房坐落和周边环境布局合理性是否对产品生产造成影响,第三章厂房与设施,第十三条厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求合理设计、布局和使用。生产环境应当整洁、符合产品质量需要及相关技术标准的要求。产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响，必要时应当进行验证。（6.3基础设施6.4工作环境）产品特点证据/记录外部环境对产品质量影响验证报告（如适用）规范附录的特殊要求：无菌医疗器械植入医疗器械体外诊断试剂,第三章厂房与设施,第十四条厂房应当确保生产和贮存产品质量以及相关设备性能不会直接或者间接受到影响，厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。（6.4工作环境）产品特性（电、气、水、空间、照明、工作服）-证据规范特殊要求（无菌、植入、体外）第十五条厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要的措施，有效防止昆虫或者其他动物进入。对厂房与设施的维护和维修不得影响产品质量。文件规定符合规定效果评价维修维护记录是否符合规定？（时间、内容、项目）,第三章厂房与设施,第十六条生产区应当有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。（6.4工作环境）观察现场+规范特殊要求第十七条仓储区应当能够满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放，便于检查和监控。产品特性材料特性分区存放标识（有无、清晰度）,第三章厂房与设施,第十八条企业应当配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。（7.6监视和测量设备的控制）检验规范对检验环境和设备的要求原材料、中间品、成品（结合产品技术要求）检验设备是否齐全精度和范围符合检验规范检验环境和设施,第三章厂房与设施,第三章厂房与设施,质量管理体系文件基础设施要求-维护记录工作环境要求-日常监测污染控制要求（适用时）,第三章厂房与设施,现场检查要点现场观察根据产品特点、工艺特点文件规定与实际操作记录、实操共用情况的把握,第三章厂房与设施,案例：洁净车间无加温加湿功能，实际车间湿度小于20%，车间使用电风扇和立式空调。未单独配备万级净化条件的微生物实验室，微生物限度检验与无菌检验共用一个检验室。企业借用同厂区药品生产企业的无菌检验室、微生物限度检验室和阳性对照检验室，无独立微生物实验室。,第三章厂房与设施,案例：（飞行）检查组到达现场时，发现企业正在组织生产的净化车间未开启风机和空调，并且净化车间内生产环境较为脏乱，台面积灰明显，车间地面有脱落，使用旧纸板箱作为周转箱。组装间操作台上方高效过滤器出风口与墙体有裂缝，与室外相通的传递窗门损坏不能完全关闭。,第十九条企业应当配备与所生产产品和规模相匹配的生产设备、工艺装备等，并确保有效运行。（7.5.1生产和服务提供的控制）设备台账设备档案设备产能、参数、精度、状态设备作业指导书,第四章设备,第二十条生产设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定用途，便于操作、清洁和维护。生产设备应当有明显的状态标识，防止非预期使用。文件规定符合规定状态标识合规企业应当建立生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。操作规程使用记录、维保计划和记录,第四章设备,第二十一条企业应当配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应当具有明确的操作规程。（7.6监视和测量设备的控制）检验规范对检验仪器和设备的要求原材料、中间品、成品（结合产品技术要求）标准要求进货检验、过程检验和出厂检验要求检验仪器和设备台账、档案，是否齐全？精度和范围符合检验规范,第四章设备,第二十二条企业应当建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容包括使用、校准、维护和维修等情况。第二十三条企业应当配备适当的计量器具。计量器具的量程和精度应当满足使用要求，标明其校准有效期，并保存相应记录。检验规范对计量器具的要求计量器具的台账、档案，数量、精度、量程检定计划、报告/证书、检定状态标识特殊计量器具的防护（如精密天平）自校（检定规程、人员资格、检定环境条件、记录）,第四章设备,第四章设备,质量管理体系文件基础设施要求设施设备控制程序-生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程-使用、维护记录监视和测量装置控制程序-检验设备操作规程-使用、校准、维护和维修记录,第四章设备,现场检查要点现场观察根据产品生产工艺、检验项目设备状态标识、校准标识文件规定与实际操作记录、标识、实操共用情况的把握,第四章设备,案例：企业未配备净化车间环境检测用的风速仪、照度仪。企业于2017年8月22日采购了程控耐压测试仪、医用泄露电流测试仪，之前未配备此类检测设备，但企业于2016年8月30日出具了完整的成品检验报告（包括漏电流检测和耐压检测）。,第四章设备,案例：企业现有的上海元析仪器有限公司生产的UV5600紫外可见分光光度计，测量方式为单点测量，无法按*产品紫外吸收检测项要求在250-320nm内扫描测量吸光度。实验室中1.4对苯醌溶液、蔗糖溶液、零点校准水等总有机碳分析仪校准试剂生产批号20150517，有效期至2015.8.16。已超过有效期。且现场未见其他在有效期内的相应试剂。,第四章设备,案例：气相色谱仪、电子天平、pH计、电导率仪等部分检测仪器与同园区其他企业共用。检验场所不足十平方米且布局不合理，干湿热灭菌设备、空气压缩机与气相色谱仪、万分之一电子天平、等精密仪器相邻放置，无法保证水蒸汽、振动、高温等对精密仪器使用性能的干扰。,第二十四条企业应当建立健全质量管理体系文件，包括质量方针和质量目标、质量手册、程序文件、技术文件和记录,以及法规要求的其他文件。（4.2文件要求）质量手册应当对质量管理体系作出规定。程序文件应当根据产品生产和质量管理过程中需要建立的各种工作程序而制定，包含本规范所规定的各项程序。技术文件应当包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件。,第五章文件管理,框架法规要求过程,第五章文件管理,第二十五条企业应当建立文件控制程序，系统地设计、制定、审核、批准和发放质量管理体系文件，至少应当符合以下要求：（一）文件的起草、修订、审核、批准、替换或者撤销、复制、保管和销毁等应当按照控制程序管理，并有相应的文件分发、替换或者撤销、复制和销毁记录；（二）文件更新或者修订时，应当按规定评审和批准，能够识别文件的更改和修订状态；（三）分发和使用的文件应当为适宜的文本，已撤销或者作废的文件应当进行标识，防止误用。受控文件清单电子文档管理,第五章文件管理,第二十六条企业应当确定作废的技术文件等必要的质量管理体系文件的保存期限，以满足产品维修和产品质量责任追溯等需要。保存期限+追溯要求+证据,第五章文件管理,第二十七条企业应当建立记录控制程序，包括记录的标识、保管、检索、保存期限和处置要求等，并满足以下要求：（一）记录应当保证产品生产、质量控制等活动的可追溯性；（二）记录应当清晰、完整，易于识别和检索，防止破损和丢失；（三）记录不得随意涂改或者销毁，更改记录应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由；（四）记录的保存期限应当至少相当于企业所规定的医疗器械的寿命期，但从放行产品的日期起不少于2年，或者符合相关法规要求，并可追溯。产品寿命期的规定电子记录其他条款中所有检查记录合规性,第五章文件管理,第五章文件管理,质量管理体系文件医疗器械文档文件控制程序-文件变更相关记录记录控制程序-原始记录,第五章文件管理,现场检查要点文件和记录的版本信息现场与留档文件的一致性文件变更记录的规范性（原始记录、可追溯、涂改）,第五章文件管理,案例：质量目标分解表与制定的质量目标不一致，质量目标为年内完成注册工作，分解表为企业正常生产的目标，如采购合格率、生产计划完成率、客户满意率等，未涉及任何注册工作要求。,第五章文件管理,案例：企业未能提供受控的不合格控制和返工控制文件；未建立受控的销售记录。部分生产过程记录（如仓库物料领用记录、称量记录等）存在不规范涂改现象（涂改覆盖原数据，无人员签字确认）。,第五章文件管理,案例：高频电离子手术治疗仪（出厂编号162243001）的出厂检验报告中表明该产品于2016年3月19日进行了电介质强度、漏电流、接地电阻抗检验，但公司的耐压测试仪、医用接地电阻抗测试仪的“仪器使用/点检记录”中无该天的使用记录。,第二十八条企业应当建立设计控制程序并形成文件，对医疗器械的设计和开发过程实施策划和控制。（程序+档案）（7.3设计和开发）,第六章设计开发,第二十九条在进行设计和开发策划时，应当确定设计和开发的阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动，应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责和分工。,第六章设计开发,第三十条设计和开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求。对设计和开发输入应当进行评审并得到批准，保持相关记录。第三十一条设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计和开发输出应当得到批准，保持相关记录。采购：原料、组件部件技术要求生产和服务所需信息：图纸（含零部件）、工艺流程、作业指导书、环境产品接收准则和检验程序（检验规则等）产品使用说明书、包装和标签、标识要求,第六章设计开发,第三十二条企业应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。工艺文件+过程确认报告第三十三条企业应当在设计和开发的适宜阶段安排评审，保持评审结果及任何必要措施的记录。评审策划+评审记录,第六章设计开发,第三十四条企业应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录。产品检测型式检验第三十五条企业应当对设计和开发进行确认，以确保产品满足规定的使用要求或者预期用途的要求，并保持确认结果和任何必要措施的记录。临床评价用户评价性能评价,第六章设计开发,第三十六条确认可采用临床评价或者性能评价。进行临床试验时应当符合医疗器械临床试验法规的要求。关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告（2015年第14号）适用第二、第三类医疗器械。不适用于体外诊断试剂。三种方式：1.列入免于进行临床试验目录的2.通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价的3.临床试验,第六章设计开发,第三十七条企业应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录。必要时，应当对设计和开发更改进行评审、验证和确认，并在实施前得到批准。当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。设计更改记录（合规性和变更后风险）、变更注册第三十八条企业应当在包括设计和开发在内的产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件，保持相关记录。风险管理文档,第六章设计开发,第六章设计开发,质量管理体系文件设计开发控制程序设计开发策划设计输入记录设计输出记录设计评审记录验证计划确认计划设计输出向制造转换的程序设计开发更改程序风险控制程序,第六章设计开发,现场检查要点设计开发历史文档设计输出文件的版本信息最终设计输出与实际生产使用技术文件的一致性设计变更,第六章设计开发,案例：设计开发输出的相关技术文件要求不一致；（如：弹力线输出的包装要求为25米/袋，而作业指导书中规定包装为5米/袋；设计开发输出的“工作环境控制参数要求表”中规定每批产品入库前，均需采用超声波清洗并烘干、入库，企业提供的生产工艺流程图中无清洗、烘干工序；产品技术要求中成品检测环境要求为（23+2，50+10%）,产品检验标准无检测环境要求。,第六章设计开发,案例：设计开发输出的工艺流程图未能体现实际生产工艺，如导丝花纹管、头部管、芯轴组装工序未体现，涂亲水层工艺预先使用正庚烷和异丙醇涂布，但未体现在工艺流程图中，组装工序实际在涂亲水、涂硅油工艺之前，而工艺流程图上标识为涂硅油工艺之后；一次性使用胆道引流管工艺流程图中未体现组装工序。,第六章设计开发,案例：企业在设计开发输出过程中，未对原材料的采购要求进行明确的规定。设计开发输出文档中未见到滤波器、铜箔、绑紧皮套的采购信息和质量要求。,第六章设计开发,案例：产品设计开发文档缺少设计确认资料，仅在设计和开发确认报告描述为“通过临床试验，确认最终产品满足预期用途和使用要求。”企业实际未开展临床试验，只进行临床对比评价，但未将临床评价资料纳入设计开发文档。,第六章设计开发,案例：设计开发文档中，各阶段设计输出和设计评审记录未明确具体评审内容、文件编号及版本信息；未将产品技术要求、注册申请文件等纳入设计输出并得到批准。,第六章设计开发,案例：2016年8月企业将A类零配件电路板的生产方式由自行贴片改为外协贴片，未提供工艺变更审评和验证记录；查企业零配件采购清单中存储器的供应商发生变化，未提供供应商变更相关评审及物料验证记录。企业根据2012年新版国家标准的要求，增加了微生物限度指标，并增加了消毒工序，但未对该变更情况按照设计变更程序进行识别，并保持消毒方法适宜性相关评审，也未在实施前得到批准。设计变更评审、验证、批准,第三十九条企业应当建立采购控制程序，确保采购物品符合规定的要求，且不低于法律法规的相关规定和国家强制性标准的相关要求。（7.4.1采购过程）采购程序进货检验规则符合法规或标准要求（粒料、过滤膜、熔断器）第四十条企业应当根据采购物品对产品的影响，确定对采购物品实行控制的方式和程度。物料分类规定、目录物料+供方,第七章采购,第四十一条企业应当建立供应商审核制度，并应当对供应商进行审核评价。必要时，应当进行现场审核。关于发布医疗器械生产企业供应商审核指南的通告（2015年第1号）供应商审核的合规性第四十二条企业应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。主要原材料供应商清单、质量协议明确：用于生产医疗器械、提供状态、符合国家相关标准、可追溯,第七章采购,第四十三条采购时应当明确采购信息，清晰表述采购要求，包括采购物品类别、验收准则、规格型号、规程、图样等内容。应当建立采购记录，包括采购合同、原材料清单、供应商资质证明文件、质量标准、检验报告及验收标准等。采购记录应当满足可追溯要求。第四十四条企业应当对采购物品进行检验或者验证，确保满足生产要求。进货检验规程、记录不同的检验方式,第七章采购,第七章采购,质量管理体系文件采购控制程序采购产品符合规定的采购信息供应商评价、选择、监视和再评价采购产品验证记录,第七章采购,现场检查要点采购信息与注册批准信息的一致性采购信息与设计输出的一致性医疗器械生产企业供应商审核指南-供应商及物料管理的范围采购物品验证验收检验,第七章采购,案例：与供应商签订的采购合同、质量协议未明确双方所承担的质量责任，质量协议也未明确相应的技术要求，仅表述为“符合采购方产品标准”但未明确具体标准文件编号。产品无菌检验用培养基和无热原生理盐水等物料未进行供应商评审，也无验收标准及验收记录。供应商：提供生产所需物品（包括服务）的企业或单位,第七章采购,案例：企业将YY0076-1992标准作为产品镀银的引用标准，但与北仑电镀厂签订的电镀加工协议要求电镀厚度为大于8微米，与标准中级要求最薄厚度10微米不一致。输血管路原料PVC粒料未按照GB/T15593-1995输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料要求，对每批次粒料进行国标4.2条表2“拉伸强度、断裂伸长率”的检测，企业自行规定每两年检测一次。,第七章采购,案例：产品结构组成中的导管、接头等部件进入净化车间时未经任何清洁程序，企业口述该部件为供应商十万级净化车间内生产，但该供应商的审核记录中未包含对其生产环境的审核，质量协议也未明确对采购物料的生产环境、清洁程度和包装防护等要求。,第四十五条企业应当按照建立的质量管理体系进行生产，以保证产品符合强制性标准和经注册或者备案的产品技术要求。（7.5生产和服务提供的控制）产品检验规程生产批记录第四十六条企业应当编制生产工艺规程、作业指导书等，明确关键工序和特殊过程。工艺流程图作业指导书（设计输出）验证和确认报告；验证和确认的定义,第八章生产管理,第四十七条在生产过程中需要对原材料、中间品等进行清洁处理的，应当明确清洁方法和要求，并对清洁效果进行验证。（7.5.2产品的清洁）过程确认报告+作业指导书+生产过程记录（产品特性、清洗的处理物、采取措施）第四十八条企业应当根据生产工艺特点对环境进行监测，并保存记录。环境监测的文件要求+记录无菌、干燥、静电仓储环境要求、规范附录要求、国标要求等,第八章生产管理,第四十九条企业应当对生产的特殊过程进行确认，并保存记录，包括确认方案、确认方法、操作人员、结果评价、再确认等内容。（7.5.6生产和服务提供过程的确认）生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证或者确认。人员资格确认设备资质确认灭菌设备确认（软件确认）过程确认指南（IQOQPQ）,第八章生产管理,第五十条每批（台）产品均应当有生产记录，并满足可追溯的要求。生产记录包括产品名称、规格型号、原材料批号、生产批号或者产品编号、生产日期、数量、主要设备、工艺参数、操作人员等内容。记录可追溯,第八章生产管理,第五十一条企业应当建立产品标识控制程序，用适宜的方法对产品进行标识，以便识别，防止混用和错用。（7.5.8标识）第五十二条企业应当在生产过程中标识产品的检验状态，防止不合格中间产品流向下道工序。生产过程中的储存标识（可追溯）生产车间、库房不合格、合格、待检（过程检验）,第八章生产管理,第五十三条企业应当建立产品的可追溯性程序，规定产品追溯范围、程度、标识和必要的记录。（7.5.9可追溯性）追溯风险和成本范围、程序、程度对经销商的要求第五十四条产品的说明书、标签应当符合相关法律法规及标准要求。总局令第6号、标准要求,第八章生产管理,第五十五条企业应当建立产品防护程序，规定产品及其组成部分的防护要求，包括污染防护、静电防护、粉尘防护、腐蚀防护、运输防护等要求。防护应当包括标识、搬运、包装、贮存和保护等。（7.5.11产品防护）实施情况相关记录,第八章生产管理,第八章生产管理,质量管理体系文件生产和服务提供程序计算机软件确认程序灭菌过程和无菌屏障系统确认程序标识和可追溯性程序产品防护程序产品清洁和污染控制程序,第八章生产管理,现场检查要点工艺文件和实际生产工艺的一致性验证规程记录的一致性再验证周期、变更验证批记录（追溯、原始数据）,第八章生产管理,案例：“一次性使用麻醉穿刺包”经批准的产品技术要求明确产品组成包含1根医用胶带（2.5*40cm），现场抽查某批次（型号AS-E/S批号20190226）成品，发现产品组成包含3根医用胶带（2.5*10cm，2.5*20cm，4*30cm），与技术要求批准信息不一致。与注册批准信息不一致无证产品,第八章生产管理,案例：一次性使用自动止液输液器中的乳胶帽会接触药液，企业用纯化水清洗，未使用注射用水清洗。企业确定的工艺流程中未包含保存液配制、包装用玻璃瓶清洗等工序，也无相应作业指导书。,第八章生产管理,案例：包装完整性、有限期验证（ZG/YZ2016-001）验证不能提供验证方案，验证报告中对具体验证的包装材料牌号、生产设备编号、验证用样品的型号规格数量的确定依据等均未明确。,第八章生产管理,案例：工艺规程中B液的搅拌时间为3小时，工艺验证该参数也确认为3小时，170801、170802、170803批次的搅拌时间分别为4小时、4小时33分钟、4小时24分钟。一次性使用无菌注射器（带针）封口工艺卡（ZSQ-GW-03-04）上的温度参数与验证结果不一致。,第八章生产管理,案例：一次性使用胆道引流管的外购部件（引流接头、喇叭接头）的清洗工艺验证报告中，清洗前后的初始污染菌检查未能提供实验原始记录，未能提供按照企业JCQ质0210初始污染菌检测作业指导书规定应使用的营养琼脂培养基的配制记录、适用性检查记录、天平使用和压力蒸汽灭菌器使用记录。,第八章生产管理,案例：生产和服务过程控制程序对产品的可追溯性没有明确追溯的范围和程度，原材料清单中的A类物料中的触摸屏、加热器无法追溯到原材料批号。,第八章生产管理,案例：企业二楼夹层放有50箱50g*120包规格的产品，批号170502，生产日期为17年5月16日，二楼成品仓库待验区放有51箱50g*200包规格的产品，批号170502，生产日期17年5月10日，以及25箱50g*120包规格的产品，批号170502，生产日期17年5月4日。但企业提供的170502批次产品批生产记录中，原材料检验记录、生产过程记录均为空白，并且批记录中无法区分三个生产日期生产的产品。企业存在先生产后进行原材料检验、批生产记录后补行为。,第八章生产管理,案例：根据企业生产批记录显示，企业按照批生产任务采购原材料，查看20170405批次产品批生产记录，该批次产品从4月5日至4月27日共计投料3454kg，但实际生产产品2020.07kg，批记录未能体现差额物料去向，生产过程记录的数据真实性和追溯性存在问题。,第八章生产管理,案例：批号160803一次性静脉留置针批生产记录未完整记录中间品批号、设备编号、清场等信息，其用于记录生产过程工艺参数的巡检日报表未记录实际过程参数，仅对照规定值以打勾确认。,第八章生产管理,案例：现场检查样品批号6E02的生产记录，生产指令中无样品单位，制造记录中样品单位有L、瓶、kg、箱等。成品数量以箱计，不能准确反映生产量。分装后数量为32箱（6瓶/箱），与成品库部品卡片上入库总数量196瓶不一致，批记录存在追溯性问题。保持追溯单位的一致性,第五十六条企业应当建立质量控制程序，规定产品检验部门、人员、操作等要求，并规定检验仪器和设备的使用、校准等要求，以及产品放行的程序。（8.2.6产品的监视和测量）第五十七条检验仪器和设备的管理使用应当符合以下要求（7.6监视和测量设备的控制）（一）定期对检验仪器和设备进行校准或者检定，并予以标识；（二）规定检验仪器和设备在搬运、维护、贮存期间的防护要求，防止检验结果失准；（三）发现检验仪器和设备不符合要求时，应当对以往检验结果进行评价，并保存验证记录；（四）对用于检验的计算机软件，应当确认。（首件检验）,第九章质量控制,第五十八条企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求制定产品的检验规程，并出具相应的检验报告或者证书。（8.2.6产品的监视和测量）需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目原则上不得进行委托检验。对于检验条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的机构进行检验，以证明产品符合强制性标准和经注册或者备案的产品技术要求。,第九章质量控制,指导原则*8.3.1:查看产品检验规程是否涵盖强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求的性能指标；确认检验记录是否能够证实产品符合要求。指南：成品检验规程的内容原则上应当覆盖已注册或者备案的产品技术要求中需要常规控制的检验项目和检验方法。不能覆盖的，应当在成品检验规程中予以说明。必要时，应当给出经过确认的替代解决方案。,第九章质量控制,第九章质量控制,目的：证实放行产品符合经批准的技术要求产品检验规程：覆盖技术要求全部性能指标经评审确定常规控制项目（出厂检验项目）其他项目（经验证/确认的方法放行）明确：出厂检验项目性能要求和检验方法与技术要求保持一致非出厂检验项目明确检验周期和条件,第五十九条每批（台）产品均应当有检验记录，并满足可追溯的要求。检验记录应当包括进货检验、过程检验和成品检验的检验记录、检验报告或者证书等。第六十条企业应当规定产品放行程序、条件和放行批准要求。放行的产品应当附有合格证明。（放行人员、过程检验）第六十一条企业应当根据产品和工艺特点制定留样管理规定，按规定进行留样，并保持留样观察记录。留样间目的、方式、时间、观察和检验记录、设施和环境,第九章质量控制,第九章质量控制,质量管理体系文件监视和测量程序监视和测量装置控制程序产品放行程序（医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南）,第九章质量控制,现场检查要点监视测量设备校准及评价技术要求、检验规程、检验记录的一致性出厂检验项目的确认程序产品放行程序及记录,第九章质量控制,案例：企业对加工件质量采取首件监测和过程巡检的方式进行检测，但产品过程检验规范（编号：FL/J9002-2006）中，未对过程巡检的抽验频次、抽检方法和数量作出规定。,第九章质量控制,案例：产品检验规程未覆盖经注册批准的产品技术要求中的“拉伸性能要求、硬度、耐腐蚀性和化学性能”等性能指标，企业未能提供相应评审和确认资料证明出厂产品符合技术要求。,第九章质量控制,案例：产品检验标准操作规程（SOP-05-006）液体吸收性要求与产品技术要求规定不一致（技术要求规定需使用0.9%氯化钠溶液，实际检测使用纯化水）。检验方法与技术要求一致,第九章质量控制,案例：*产品成品检验规范（fzx/cj-02）中规定产品含水量试验按YY1116-2010附录C试验进行，而20181001批次*产品检验记录中含水量检验结果直接引用原材料的供方检验结果，未作实际检测。验证、放行,第九章质量控制,案例：热压封口机、真空干燥箱等设备上自带的压力表、真空度表、温度计等仪表未进行校准，无法对生产过程中的工艺参数进行有效监控。质检室标准品配制记录中使用的编号为G02070011G电子天平现场未发现计量标识，未标明校准有效期，天平精度：0.1mg，批记录显示称取1.20mg吗啡，精度不符合要求。,第九章质量控制,案例：检测和测量设备控制程序规定：经检定或校准的计量器具，应由计量管理员对其检定或校准结果的有消息进行确认，确认合格后方可投入使用。现场发现量程为“2-20l”的移液器的检定报告出现超过测量范围的错误，应为无效报告，但该移液器仍在正常使用，企业未对该检定报告结果进行确认。,第九章质量控制,案例：原始检验记录不完整：如过程检验记录中的水分含量未记录恒重前后称量数据，成品检验记录中，微生物及致病菌检验项目缺少试验器具灭菌记录、培养基批号、培养时间等原始数据，大肠埃希氏阳性菌种无采购记录，大肠埃希氏菌检验过程无阳性对照，检验记录存在数据完整性和真实性问题，无法满足追溯要求。,第九章质量控制,案例：查阅一次性使用麻醉穿刺包（批号17042601、17042102）的成品出厂检验记录，环氧乙烷残留量检测报告中未记录绘制标准曲线的原始吸光度数值，追溯样品原始检测记录，企业只能提供一个样品的检测吸光度数值，而检验报告中出具两个平行样品的检测结果。,第九章质量控制,案例：经注册批准的产品技术要求中，检验方法明确规定密封性测试应在4环境温度进行测试。企业提供的产品检验规程和检验记录均未体现检验环境温度，不能提供批号为2401160720、2403160802的密封性测试符合该标准规定测试条件的证据。,第九章质量控制,案例：追溯细菌内毒素检测项目中使用的检查用水（湛江安度斯生物有限公司，批号1608010）、鲎试剂（湛江安度斯生物有限公司，批号1508242）、细菌内毒素工作标准品（中国食品药品检定研究院，150601-201681）的采购记录，企业提供的上述试剂的采购票据中的采购量与检测所需的理论用量不相符。,第九章质量控制,案例：产品放行程序明确规定需由管理者代表（质量负责人）负责最终产品放行审核，抽查WD型微波治疗机（出厂编号为W160804001）的产品放行审批表，放行批准人为技术开发部负责人*。,第九章质量控制,案例：180427批次一次性使用输液器产品的成品检验报告于18.5.7出具，但该批产品未履行成品入库和批准放行程序，已在18.5.5直接运输出厂。企业尚未开具销售发票，未形成实际销售行为，检查组要求企业将该批产品拉回单位，重新履行放行程序。认为违法违规行为尚未实际发生，作为关键缺陷问题，未移交稽查处理。,第九章质量控制,案例：企业未对产品留样作出任何规定和要求，不符合规范中应当根据产品和工艺特点制定留样管理规定，按规定进行留样，并保持留样观察记录的要求。普通产品也需要留样规定,第六十二条企业应当建立产品销售记录，并满足可追溯的要求。销售记录至少包括医疗器械的名称、规格、型号、数量；生产批号、有效期、销售日期、购货单位名称、地址、联系方式等内容。（7.5.1生产和服务提供的控制）第六十三条直接销售自产产品或者选择医疗器械经营企业，应当符合医疗器械相关法规和规范要求。发现医疗器械经营企业存在违法违规经营行为时，应当及时向当地食品药品监督管理部门报告。（经营许可符合法规要求）,第十章销售和售后服务,第六十四条企业应当具备与所生产产品相适应的售后服务能力，建立健全售后服务制度。应当规定售后服务的要求并建立售后服务记录，并满足可追溯的要求。（7.5.4服务活动）售后服务文件规定（安装、培训、维护、追溯等）第六十五条需要由企业安装的医疗器械，应当确定安装要求和安装验证的接收标准，建立安装和验收记录。由使用单位或者其他企业进行安装、维修的，应当提供安装要求、标准和维修零部件、资料、密码等，并进行指导。（7.5.3安装活动）授权安装、培训、试运行如中心吸引系统，中心供氧系统,第十章销售和售后服务,第六十六条企业应当建立顾客反馈处理程序，对顾客反馈信息进行跟踪分析。（8.2.1反馈）接受反馈和处理反馈的职责:评价采取纠正及纠正措施识别、处置顾客的返回产品跟踪分析,第十章销售和售后服务,第十章销售和售后服务,质量管理体系文件销售台账产品安装要求和安装验收程序顾客反馈处理程序,第十章销售和售后服务,现场检查要点销售记录追溯源头注意发货日期与最终放行批准日期顾客反馈信息的登记、处理和跟踪,第十章销售和售后服务,案例：批号为190416的*导管（第三类产品）已销售给万方富通（北京）公司，该公司经营范围未包含第三类医疗器械。企业的销售记录中无产品生产批号、有效期、购货单位地址、联系方式等信息。企业发货清单未包括地址、联系方式等内容。,第六十七条企业应当建立不合格品控制程序，规定不合格品控制的部门和人员的职责与权限。（8.3.1不合格品控制）不合格品的范围（原材料、中间品、成品）第六十八条企业应当对不合格品进行标识、记录、隔离、评审，根据评审结果，对不合格品采取相应的处置措施。（8.3.2交付前不合格产品的响应措施）不合格品记录（标识、处理、责任人）不合格品：标识+隔离,第十一章不合格品控制,第六十九条在产品销售后发现产品不合格时，企业应当及时采取相应措施，如召回、销毁等。（8.3.3交付后不合格产品的响应措施）顾客反馈信息分析不合格原因纠正措施（合规）不良事件报告、召回、忠告性通知、销毁、修改第七十条不合格品可以返工的，企业应当编制返工控制文件。返工控制文件包括作业指导书、重新检验和重新验证等内容。不能返工的，应当建立相关处置制度。（8.3.4返工）考虑返工的影响、重新检验、返工记录,第十一章不合格品控制,第十一章不合格品控制,质量管理体系文件不合格品控制程序返工控制程序,第十一章不合格品控制,现场检查要点交付前不合格询问、记录交付后不合格顾客投诉、仓库退货区监督抽验不合格处理程序返工的条件、审批程序,第十一章不合格品控制,案例：返工控制程序未明确规定不合格品返工的具体判定原则，也未明确判定返工的人员权限，检查发现有部分半成品不合格评审由检验员确认返工，有部分由质量负责人确认。,第十一章不合格品控制,案例：生产现场发