曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总

曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总,仅供医学、药学专业人士参考2016,02Herceptin-ACE-2014,02,声明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗。,目录,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗(HERA)AC-TvsAC-THvsTCH(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗(HERA),曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT密集剂量AC-TH曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）,LapatnibApproved,PreoperativetrialsofDualBlockade,HER2+乳腺癌:主要研究进展,1998,TrastuzumabApproved,2002,FirstPreoperativeTrialsReportedPavingTheWayForUseinEarlyStageDisease,2005,2005,ThreeLargeAdjuvantTrialsReported,2007-2008,2010,InitialTrialsofT-DM1,Pertuzumab,Neratnib,PertuzumabApproved,2012,2013,T-DM1Approved,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究,HERA:研究设计,GianniL,etal.2011;SmithI,etal.2007;Piccart-GebhartMJ,etal.2005,HER2阳性侵袭性EBC(N=5102)*,随机分组,*分层因素:淋巴结状态,辅助CT方案,激素受体状态和内分泌治疗,年龄,区域,观察(n=1698),1年的曲妥珠单抗8mg/kg6mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠单抗8mg/kg6mg/kg每3周用法(n=1701),手术+(新)辅助CTRT,交叉,(n=885),127vs220P0.0001,218vs321P0.0001,369vs458P0.0001,无病生存（DFS）获益,不同时间点的1年组对照观察组的DFSITT分析总结,AronGoldhirschetal.LancetOncol.2013.,2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),0.54,0.64,0.76,中位随访(%选择性交叉后的随访时间),1年期曲妥珠单抗对照观察组的DFS事件数量,中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,1年期曲妥珠单抗更优,观察组更优,总生存获益,不同时间点的1年组对照观察组的OSITT分析总结,中位随访(%选择性交叉后的随访时间),1年期曲妥珠单抗对照观察组的死亡事件数量,29vs37P=0.26,59vs90P=0.0115,182vs213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,AronGoldhirschetal.LancetOncol.2013.,中位随访8年时的HERA研究，无论是否经过选择性交叉，在意向性治疗（ITT）分析结果显示：接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。,中位随访8年的1年组对照观察组的DFS和OS分析总结,HERA:4年随访不良事件和心脏研究终点,*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失;不包括心脏死亡20纽约心脏协会II和13纽约心脏协会III和IV无症状或有轻微症状,GianniL,etal.2011,曲妥珠单抗治疗心脏不良事件发生率低,HERA:8年随访不良事件和心脏研究终点,*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失;不包括心脏死亡20纽约心脏协会II和13纽约心脏协会III和IV无症状或有轻微症状,GianniL,etal.2011,曲妥珠单抗治疗心脏不良事件发生率低,HERA:小结,中位随访8年时的HERA研究，无论是否经过选择性交叉，在意向性治疗（ITT）分析结果显示：接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。1年的曲妥珠单抗辅助治疗耐受好4年随访后显示总心脏事件发生率低,GianniL,etal.2011,1年曲妥珠单抗治疗是所有HER2-阳性EBC患者的基础治疗,6xT+C,ACT,ACTH,TCH,1年的曲妥珠单抗,HER2阳性淋巴结阳性or高风险淋巴结阴性EBCN=3222按淋巴结及激素受体状态分层,4xAC,4xT,1年的曲妥珠单抗,BCIRG006:研究设计,4xAC,4xT,AC:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2q3wx4T:多西他赛100mg/m2q3wx4(75mg/m2q3wx6，当联合卡铂)C:卡铂AUC6q3wx6H:曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4mg/kg首剂,然后2mg/kgqw),随后6mg/kgq3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程,SlamonD,etal.2011,存活且无疾病(%),ACTHTCHACT,n107410751073,事件185214257,BCIRG006:5年随访后DFS,自随机开始，年,SlamonD,etal.2011,ACTHTCHACT,HR0.640.751(ref),95%CI0.530.780.630.90,P值0.0010.04,两个方案中曲妥珠单抗治疗的显著DFS获益,BCIRG006:5年随访后OS,存活(%),自随机开始，年,SlamonD,etal.2011,ACTHTCHACT,ACTHTCHACT,n107410751073,事件94113141,HR0.630.771(ref),95%CI0.480.810.600.99,P值0.0010.038,长期随访曲妥珠单抗的显著OS获益,BCIRG006:5年随访疗效研究终点总结,185vs257,0.64(0.530.78),No.事件曲妥珠单抗vs观察,HR(95%CI),214vs257,0.75(0.630.90),0.0,0.5,1.0,1.5,DFS,OS,ACTH,TCH,ACTH,TCH,94vs141,0.63(0.480.81),113vs141,0.77(0.600.99),HR(95%CI),SlamonD,etal.2011,支持曲妥珠单抗,支持观察,曲妥珠单抗联合含蒽环和非含蒽环方案显示持续的疗效获益,BCIRG006:3/4级非血液学不良事件,*统计学上显著较少事件,SlamonD,etal.2011,5年随访后不同治疗组间3/4级非血液学AEs发生率低,BCIRG006:3/4级血液学不良事件,SlamonD,etal.2011,*统计学上显著较少事件,5年随访后不同治疗组间3/4级血液学AEs发生率相似,BCIRG006:心脏死亡和CHF(独立调整),SlamonD,etal.2009;SlamonD,etal.2011,长期随访显示稳定CHF率,P=0.0121,P50%长期维持且TCH组功能恢复好,59,62,63,65,66,0,60,48,58,24,12,64,61,60,时间（月）,LVEF点(%),ACT(n=1014),ACTH(n=1042),TCH(n=1030),36,BCIRG006:小结,1年曲妥珠单抗治疗提供显著的临床获益，且该获益5年随访后依然保持显著的DFS和OS获益长期随访后依然保持曲妥珠单抗和多西他赛同时使用有效且耐受好无论联合蒽环或非蒽环化疗，曲妥珠单抗治疗持续获益两种联合耐受性好非蒽环为基础化疗不良事件(包括心血管事件)发生率更低,曲妥珠单抗可以联合含蒽环或非蒽环(TCH)治疗,提供了灵活的选择,SlamonD,etal.2011,NCCTGN9831:研究设计,RomondEH,etal.2005,HER2阳性EBCN=2614,随机分组,AC(q3wx4),AC(q3wx4),AC(q3wx4),紫杉醇(qwx12),紫杉醇(qwx12),曲妥珠单抗(qwx52),紫杉醇(qwx12)+曲妥珠单抗(qwx52),NCCTGN9831用于比较联合或序贯曲妥珠单抗和紫杉醇的方案,A组,B组,C组,注:序贯组(B)从和NSABPB-31的联合分析中排除,n=819,n=981,n=814,AC=多柔比星/环磷酰胺60/600mg/m2q3w4;紫杉醇80mg/m2/wk12)曲妥珠单抗4mg/kg首剂，然后2mg/kgqw52,NSABPB-31:研究设计,RomondEH,etal.2005,HER2阳性EBCN=2043,随机分组,AC(q3wx4),AC(q3wx4),紫杉醇(q3wx4orqwx12),紫杉醇(q3wx4或qwx12)+曲妥珠单抗(qwx52),组1,组2,n=1024,n=1019,AC=多柔比星/环磷酰胺60/600mg/m2q3w4紫杉醇175mg/m2q3w4or80mg/m2qw12曲妥珠单抗4mg/kg首剂，然后2mg/kgqw52,=AC(多柔比星/环磷酰胺60/600mg/m2q3w4)=T(紫杉醇80mg/m2/wk12)=T(紫杉醇175mg/m2q3w4or80mg/m2qw12)=H(曲妥珠单抗4mg/kg首剂，然后2mg/kgqw52),联合分析:研究设计,PerezEA,etal.2011,对照组(n=2017):ACT,NCCTGN9831A组(n=971),NSABPB-311组(n=1046),曲妥珠单抗组(n=2028):ACTH,NCCTGN9831C组(n=973),NSABPB-312组(n=1055),T,H,AC,T,T,H,AC,T,AC,AC,同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇,联合分析:4年随访后DFS,随访(年),存活且无疾病(%),395,702,1132,1881,495,891,1300,1952,No.atrisk,1756,1652,4年时分层HR=0.52(95%CI:0.450.60);P5(242)激素受体阴性(1412)阳性(1968)化疗序贯(1428)同期联合(1952),1.78（0.704.53）1.32（0.951.84）1.38（0.952.01）1.08（0.751.54）1.31（0.931.84）1.27（0.901.78）1.22（0.851.75）1.00（0.711.42）1.46（1.091.95）1.23（0.752.00）1.32（1.011.74）1.23（0.921.65）1.39（1.051.85）1.17（0.891.54）,亚组,HR(95%CI)ERandChemotherapymodalities,1.57(1.08-2.28)1.25(0.81-1.91)1.10(0.73-1.65)1.23(0.83-1.82)1.28(1.05-1.56),ER-Sequential(676)ER+Sequential(850)ER-Concomitant(786)ER+Concomitant(1118)Allpatients(3380),0,1.15,2,Favors6months,Favors12months,亚组森林图,由于风险比95%CI的下界与预先设定的1.15的非劣效界值相交叉，故无法证明6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月疗程的非劣效性。亚组分析显示ER-的序贯治疗亚组影响最终的研究结果PHARE更长期的随访结果P=0.6333)。远处再发时间（TTDR）结果也类似。,不良反应事件（安全性分析人群）,1NYHA级或级，经心脏专科医生确诊,以及左室射血分数较基线下降10%50%，或心源性死亡.2由重复评估诊断的左室射血分数较基线下降10%50%，（除外主要心脏终点的患者）。,两组主要心脏终点相似(2年组0.96%vs1年组0.83%)，但次要心脏终点在2年组更高(7.17%vs.4.10%)。,作为化疗后序贯治疗，曲妥珠单抗给药2年对照给药1年未获得长期获益。次要心脏终点和其他不良反应事件在2年组中增多。本研究提出在激素受体阴性人群中2年治疗组可获得短期DFS获益，并需要通过受体状态来说明结果。,总结：2年组对照1年组,目前，1年曲妥珠单抗治疗仍为国内外指南优先推荐的标准治疗,1.NCCNGuidelines:BreastCancer.2013v3.2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.,目录,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗(HERA)AC-TvsAC-THvsTCH(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗(HERA),曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT密集剂量AC-TH曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）,BETH试验设计,Slamonetal.SABCS2013,主要研究终点：总人群IDFS,中位随访38个月,总体研究人群OS,在HER2+早期乳腺癌辅助中使用含曲妥珠单抗的有效性,1.Romondet.al.NEJM20052.Slamonet.al.NEJM20113.Untchet.al.AnnOncol2005,研究结论：,有效性结果：化疗加曲妥珠单抗联合额外一年的贝伐单抗，并未延长HER2阳性早期乳腺癌患者的IDFS（HR0.99，95%CI0.79；1.25，p=0.961）TCH是一种HER2阳性早期乳腺癌的有效辅助疗法，其在中位随访时间38个月的IDFS率为92%安全性结果：未发现新的或非预期的安全性事件贝伐单抗组：更高的SAE、3度及以上AEs和特殊关注的AEs发生率贝伐单抗组中更多患者因AE导致中止治疗致命性不良事件发生率低，各组中发生率相似,APT试验设计,入组,12周期单周方案,T6mg/kg*,13周期三周方案,*剂量可调整为2mg/kgIV单周持续40周*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗,DFS,不同肿瘤大小DFS,不同HR状态DFS,心脏毒性,*两患者在中止曲妥珠单抗治疗后左室射血分数均恢复至正常*13例患者中11例在中止曲妥珠单抗治疗后可恢复使用曲妥珠单抗,结论,中位随访3.6年，3年DFS率98.7%在406例中仅10例发生DFS事件：2例远处复发；4例侵袭性局部/区域复发；3例对侧HER2阴性乳腺癌；1例因卵巢癌死亡极少的严重不良事件2例有症状的充血性心衰局限性单臂、非随机试验约20%为T1a期肿瘤，多数会有较好预后HR阳性肿瘤比例（67%）较既往曲妥珠单抗辅助治疗试验比例高（约50%），可能导致较高的晚复发随访仍然有限,密集剂量AC-TH,JClinOncol26:1216-1222,试验设计,MUGA,放射性核素血管造影(MUGA)提示左室射血分数;,主要观察指标,基线期-18个月的左心室射血分数,治疗期间的住院情况,研究结论,密集剂量AC-P方案基础上联合曲妥珠单抗没有增加心脏的不良事件的发生率;,目录,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗(HERA)AC-TvsAC-THvsTCH(BCIRG006)AC-TvsAC-T-HvsAC-TH(NCCTGN9831)AC-TvsAC-TH(NSABPB-31)曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗(HERA),曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT密集剂量AC-TH曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）,曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗,赫赛汀与化疗：序贯未获益？FNCLCC-PACS04,若HER2阳性随机进入赫赛汀治疗或观察,手术后随机进入多西他赛或非多西他赛,SpielmannM,etal.JClinOncol2009;27(36):6129-34.,赫赛汀与化疗：序贯未获益？FNCLCC-PACS04,中位随访47个月后，化疗后序贯1年赫赛汀未能显示出生存获益,SpielmannM,etal.JClinOncol2009;27(36):6129-34.,FNCLCC-PACS04曲妥珠单抗序贯未获益原因,26例(10%)患者由于不同原因没有接受曲妥珠单抗治疗,38例患者接受曲妥珠单抗治疗不超过6个月,本研究的例数较少,抗HER2治疗时间安排-延迟治疗非方案延迟-HERA研究交叉人群分析-病人分布,观察组1698人,无病且存活1354人,不适合交叉344人,DFS事件275人,存活275人,交叉至曲妥珠单抗885人DFS事件84人OS事件13人失访8人,留在对照组885人DFS事件99人OS事件35人失访23人,OS事件95人失访10人,失访69人,死亡70人失访7人,中位随机至使用曲妥珠时间22.8个月中位诊断至使用曲妥珠时间30.9个月（2.5年）,PublishedFebruary25,2011DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,抗HER2治疗时间安排-延迟治疗非方案延迟-HERA研究交叉人群分析-DFS,年度几率,自随机化的时间（月）,维持观察选择交叉至曲妥珠单抗,PublishedFebruary25,2011DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,延迟使用vs不使用曲妥珠单抗人群,抗HER2治疗时间安排-延迟治疗方案延迟-NCCTGN9831序贯vs联合-DFS,0,20,40,60,80,100,存活且无疾病(%),0,1,2,3,4,自随机开始，年,837830,788766,740705,676641,5,456418,No.atrisk,*预先定义的显著性P值为P=0.00116,84.2%,89.1%,79.8%,85.7%,PerezEA,etal.2009,同时联合治疗DFS获益未达到预设的统计学差异*,ACTH,ACTH,95%CI0.600.94,n949954,事件138174,HR0.75,P值*0.0190,949954,抗HER2治疗时间安排小结,3大国际指南都推荐1年曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗的关键研究支持1年曲妥珠治疗FinHer研究的9周曲妥珠治疗未获得生存优势延迟使用比不使用抗HER2可以获得DFS优势,曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题HER-2阳性小肿瘤的预后,曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤(大宗HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗临床汇总),曲妥珠单抗关键临床研究亚组分析提示:曲妥珠单抗在大于1cm肿瘤大小患者中获益一致目前针对小于1cm肿瘤的随机对照研究尚无数据发表,AnnalsofOncology2011;22:1723,乳腺癌小肿瘤,乳腺癌AJCC分期T原发肿瘤T0没有原发肿瘤证据T1肿瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤N0：N0无区域淋巴结转移M0：无远处转移,小肿瘤,1.EuropeanGuidelinesforQualityAssuranceinBreastCancerScreeningandDiagnosis,4thedition.Lux