重症感染诊断要点及抗生素治疗策略舒普深

浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科刘进,重症感染诊断要点及抗生素治疗策略,一、重症感染诊断要点,急、危、重症、多发伤、大手术等与有无合并感染,1.判断是否为或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、,CritCareMed2010;38:457463,PCT可作为急诊室发热患者诊断感染的有用指标,PCT的参考值说明,不鼓励应用抗生素,建议应用抗生素,强烈建议应用抗生素,其下降80%时，建议停用抗生素，当其下降90%时，强烈建议停用抗生素,Lancet2010;375:463-74,细菌感染时炎症指标的综合考虑,JournalofInfection,2010:60,409-416,MRSA感染的标记物？BacliteMRSA快速诊断试剂OxoidBrillianceMRSAAgar,2.判断是何病原菌感染,WBC总数正常，N%正常，CRP正常，高热病毒WBC总数正常，N%正常，CRP较高，发热非典型WBC总数很高/低，N%较高，高热阳性菌WBC总数不很高，N%很高，发热畏寒阴性菌WBC总数较高，发热明显，ERS相对不高肠杆菌WBC总数正常，N%较高，不发热，ERS高非发酵菌CRP高局部细菌感染PCT高细菌感染引起全身反应,肺炎时判断是何病原菌感染,（美国CunhaBA.)(MedClinNorthAm2001:85(1):43,感染部位与类型是初始经验治疗的主要决定因素,不需覆盖铜绿假单胞菌者皮肤软组织感染（包括糖尿病足感染）社区获得性肺炎社区起病腹腔内感染社区获得性细菌性脑膜炎需覆盖铜绿假单胞菌者呼吸机相关性肺炎粒缺发热大部分不能明确病因的危重感染,IDSA描述的脓毒症时不同部位的潜在感染病原菌,3.判断是否为耐药菌感染,耐药菌感染主要危险因子,以前90天内使用过抗菌药物65岁来院时在其他医院已住院5天或已是术后患者体内有固定装置：如深静脉导管、气管插管、机械通气、导尿管、各种引流管（胸、腹、脑室、腰大池等）与医院有着“千丝万缕”关系的复杂患者免疫功能低下（糖尿病、恶液质、长期使用激素）,4.判断病情的严重程度,脏器与全身,病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重+程度重极危重,临床常用评估肺炎患者病情的评分标准,联合使用PSI与CUBR-65评价标准的优势社区医院或门急诊医生可采用CUBR-65评价标准快速评估CAP患者病情有条件的情况下，可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施,器官功能障碍指标（1）,低血压状态：BP40mmHg；心排指数（CI）3mmol/L；急性少尿：尿量0.5mlkg-1h-1，持续2小时以上血肌酐增加：44.2mol/L（0.5mg/dl）,器官功能障碍指标（2）,高胆红素血症：总胆红素70mol/L（4mg/dl）血小板减少和凝血普：60秒或国际标准化比值（INR）1.5腹胀：肠鸣音减少，持续时间24h意识状态之格拉斯哥评分（GCS）：14分,PCT水平与CAP患者严重程度正相关,PCT与CURB-65评分相关性高，随评分升高而增加,SchuetzPetal.Virulence.2010Mar-Apr;1(2):88-92.,CritCareMed2008;36Suppl.:S17S27,BNP与NT-proBNP可用于感染严重度的评估,心率、神智、尿量、血压,ClinInfectDis2007;44(suppl):S27-722011年急诊成人社区获得性肺炎诊治专家共识,满足一条主要标准或满足三条次要标准,符合重症肺炎诊断标准，建议患者ICU治疗,重症社区获得性肺炎（SCAP）诊断标准,重症医院获得性肺炎（SHAP）缺少前瞻性研究，参考SCAP；所有VAP都是SHAP,CurrentInfectiousDiseaseReports2009，11（5）：349-356,老年患者神智不清手术后免疫功能低下恶液质,肺炎,重症肺炎,重症肺炎：重点是立足于肺部感染对器官和全身功能的影响；危重症患者肺炎：重点强调基础疾病及其功能状态情况下肺炎的影响；多重耐药菌肺炎：重点在于从治疗角度审视药物选择和效果，如果选择不当其病死率往往较高。,都是重症感染需要全面考虑的重要侧面,肺炎严重度的遗传易感性,一半左右死于肺炎球菌肺炎的病人是18-65岁没有伴发病的病人；同样的感染（如细菌性肺炎球菌肺炎）在不同有人却有许多不同的临床表现与感染不良预后相关宿主反应的特殊变异分为4类：抗原识别、前炎症反应、抗炎症反应和效应物机制在抗原识别、前炎症和抗炎症途径上的遗传差异造成对特殊病原体临床表现不同。此研究可能会导致大量的新的预防和治疗手段出现还需要大量的临床和实验室研究，鉴定多态现象的功能意义，寻找真正与临床相关的多态现象,WatererGWClinChestMed2005;26:29,免疫易感性在重症感染进程中起重要作用,特异性免疫功能非减损,非特异性免疫系统激活和失控,5.抗生素的选择,对病原体耐药性、敏感性靶部位的药物有效浓度大剂量下重要脏器的损害程度最好选用强效杀菌剂,一般可根据有关指南来选择,争分夺秒抢时间依据PK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法疗效评估尽可能降价治疗尽可能缩短疗程治疗无反应时的考虑,二、重症感染抗生素治疗策略,1.争分夺秒抢时间,起始充分的治疗（InitialAdequateTherapy）,对患者可能病原菌的广覆盖起始的及时性,起始适当治疗的延误,未能覆盖致病责任菌,不充分治疗InadequateTherapy,使用最少数目的抗生素来经验性治疗（覆盖）最有可能的致病菌,MoreisbetterLessismore,正确的给药途径：静脉正确的剂量足量：前负荷剂量适量：维持剂量正确的给药间隔正确的停药时间,2.正确的给药方法,Cmax峰浓度Cmin谷浓度t1/2半衰期V(orVD)分布容积AUC曲线下面积Cl清除率蛋白结合,与抗生素相关的重要药代动力学参数,正常人群,分布容积增加心输出量增加肝、肾血流增加血清蛋白水平降低清除增加ICUs特有的肾脏替代治疗,重症患者,ICU患者脓毒症时不同-内酰胺抗生素Vd的变化,JoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206,空心圈：健康自愿者的Vd；实心方块：57项研究的Vd平均值；实线：57项研究Vd的平均值分布范围,在重要器官感染的开始阶段期间，重要器官的低灌注使抗生素的释放减少，目标位点出现抗生素的亚治疗浓度在器官功能未衰竭的情况下，肾动脉扩张，肾血流量增加，水溶性抗生素的分泌和排除明显增加，脂溶性抗生素中等量分泌和排除增加，药物的T1/2明显减少在脓毒症的开始阶段，Vd和CL通常增加，抗生素剂量必须调整通过对危重患者，包括MODS的blactam抗生素的治疗监控（TDM）发现：在治疗的开始阶段，70%的患者没有达到适当的抗生素治疗浓度，50.4%的患者需要增加剂量，23.7%需要减少,RobertsJA,etal.IntJAntimicrobAgents.2010;36:332-339,重症感染抗生素的最初负荷剂量,最初24h首次剂量-负荷剂量（LD）单独依赖于药物的Vd，LD=VdCt（目标药物浓度），与肝、肾功能无关，应该高于常规的标准剂量；出现稀释效应或第三间隙现象：毛细血管渗漏和液体复苏，使细胞外液容积扩大，扩大了抗生素的Vd和CL，出现稀释效应或第三间隙现象，当使用标准抗生素LD时，Ct可能被减少；对水溶性抗生素有较大的影响：-lactams、glycopeptides、aminoglycosides,TulienTextoris,etal.EurJAnaesthesiol2011;28:318-324,重症患者抗菌治疗的主要误区,ThiagoLisboaetal.RevBrasTerIntensiva.2011;23(2):120-124,10大误区,仅根据体外活性选择抗菌药物,处方时忽视药物PK/PD特性,处方高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水平,分布容积改变者，未调整剂量,急性败血症患者处方抗菌药物，低估了肌酐清除率,忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响,在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能存在剂量不足的情况,忽视当地耐药现状,未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程,不必要地延长抗菌治疗时间,MODS时特殊抗生素LD和MD的剂量推荐,TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324,时间依赖性抗生素的最新用法-两步点滴法,时间依赖性抗生素在RICU重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时内以输液泵匀速泵入。,两步法的优点,更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短TmaxMIC=2、4、8g/ml时，有较高的最初杀菌率，优化杀菌潜能；不增加抗生素单次使用剂量，经济。,JeurissenandRutsaertCriticalCare2010;14:446,肝肾功能受损时重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量,必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量,MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:12101220,3.疗效评估,治疗72h疗效评价患者一般状况、生化检查、胸片等临床与病原学检查结果的分析培养出的细菌是否致病菌报告耐药，临床是否耐药治疗无反应的分析诊断是否正确？致病菌及耐药性评估是否正确？抗感染治疗方案是否合理？抗菌药物剂量、疗程是否合适？.,临床事实最重要！,4.尽可能降价治疗,升阶梯与病死率,KollefMH.Chest2006;129:1210-1218,5.抗生素治疗疗程,ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天；VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果。亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为714天；如果证实存在MDR病原体，治疗时间可延长至14天；治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量。,6.治疗无反应时的考虑,社区呼吸道感染诊治过程中的评价和鉴别,病原学结果,无反应肺炎,诊断错误,药物不能覆盖,产生并发症,免疫功能损害,三、多重耐药菌感染抗生素的选择,尽早经验性覆盖,及时目标性治疗,重视个体化方案,关注群体化耐药,依据临床转归,判别实验室意义,“准确”就是最好的“重拳”,1.MRS,中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染与化疗杂志.2011;11(6):401-414,2011年CHINET15家医院24829株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2.ESBLs阳性肠杆菌科,2011年CHINET15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）,浙江省肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药率20012010,56,比例：13.64%,88,49,15,28,19,14,13,13,11,57,2012年我院肺炎克雷伯菌耐药情况,CRE,碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸,最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?,ClinMicrobiolInfect.2011.1469-0691.,策略性保护性使用碳青霉烯类,2011年CHINET15家医院24829株肠杆菌科细菌耐药率（%）,重症患者的首选,改变头孢哌酮/舒巴坦对ESBLs的用药策略,部分替代碳青霉烯类,碳青霉烯有效后的替换,减少CRAB、CRE、CRPA筛选压,提高用药频率合适充足剂量，获得更高临床疗效,3.0q86h,头孢哌酮-舒巴坦不同给药间隔下疗效比较,TMIC90(%),舒普深推荐剂量3gQ8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效,舒普深推荐剂量3gQ6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效,3.碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）,SouhaS.Kanj,MayoClinProc.March2011;86(3):250-259,对XDR、PDR-肺克/大肠抗生素的选择,头孢他啶或头孢吡肟1.0，iv，q6h安灭菌1.2，iv，q6h磷霉素4.0，ivgtt，q8h替加环素庆大/环丙替加环素磷霉素替加环素亚胺培南/美洛培南粘菌素庆大/环丙粘菌素亚胺培南/美洛培南粘菌素替加环素,50%80%,30%50%,50%70%,70%,全国2010年细菌耐药监测结果14533株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测,4.铜绿假单胞菌,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类美罗培南、亚胺培南、比阿培南（只要敏感仍可选用，多要联合）氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,多为联合或上述药过敏而选用,对M/PDR铜绿假单胞菌治疗的考虑,考虑联合用药考虑应用多粘菌素考虑“耐药无效”，采用高剂量、延长给药时间的给药方法（舒普深3.0q6h）提高宿主抗感染免疫力和“去定植疗法”,-内酰胺药物+氨基糖苷类：协同，后者不良反应大-内酰胺药物+环丙沙星：无协同，后者组织浓度高+大环内脂：抗biofilm,全国2010年细菌耐药监测结果18359株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率,耐药率(%),Mohnarin2010年度全国细菌耐药监测,5.鲍曼不动杆菌,药物选择方案与推荐剂量,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,我