2010重症肌无力郭继强.ppt

1,重症肌无力,MyastheniaGravis,郭继强新乡医学院免疫学教研室,2,概述,定义,重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）介导的,细胞免疫依赖的及补体参与的一种神经一肌肉接头（NMJ）处传递障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及NMJ突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholinereceptor,AchR)。,3,4,任何年龄组均可发病女性多于男性多起病隐袭，首发症状多为一侧或双侧眼外肌麻痹主要临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，晨轻暮重呼吸肌、隔肌受累可出现咳嗽无力、呼吸困难,临床表现,5,肌肉本身的变化不是很明显。50%的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。最突出的改变在神经肌接头处，电镜下见突触后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽。,MG病理学改变,6,Osserman分型I型：眼肌型（1520）IIA型：轻度全身型（30）IIB型：中度全身型（25）III型：重症急进型（15）IV型：迟发重症型（10）,临床分型,7,（1）青少年型和成人型常见（2）新生儿MG母婴（3）先天性MG遗传（4）药源性MG氨基糖苷类药,其他分型,8,MG流行病学,欧美发病率5-12.5/10万人，患病率50/10万人。各年龄组均可发病，我国及日本，儿童发病率高于欧美，占总数的15-20%。很少发现家族性患者。40岁以前发病者，女性显著多于男性，约3：1。40岁以后发病者，男性居多，其中伴有胸腺瘤的比例较高。,9,MG发病机制,由于神经一肌肉接头处神经递质传递受阻，引起肌肉运动障碍。,10,肌膜的终板突触后膜,神经-骨骼肌接头（突触）的构成,神经末端-突触前膜,突触间隙,递质,AP传导至末梢突触前膜,Ca2+内流,囊泡释放乙酰胆碱（Ach）,Ach扩散与后膜（终板）Ach受体结合,AchE水解Ach,Na+内流,K+外流，膜去极化,终板电位,肌浆网Ca2+释放,兴奋-收缩偶联,量子释放,肌纤维收缩,12,13,MG是人类疾病中研究的最清楚的自身免疫病，抗原为乙酰胆碱受体(AchR)，致病性抗体为乙酰胆碱受体抗体(AchRAb)，靶器官为神经肌肉接头。,MG的免疫病理,14,胆碱,乙酰辅酶A,胆碱乙酰化酶,ATP,乙酰胆碱,胆碱酯酶,胆碱,乙酸,乙酰胆碱的合成与储存在运动神经末梢内进行.当兴奋传导到运动神经末梢时,乙酰胆碱释放.,乙酰胆碱代谢,15,乙酰胆碱受体：跨膜糖蛋白，5个亚单位组成，一个受体能结合2个Ach分子。结合后通道开放，引起钠内流和钾外流。,乙酰胆碱受体,16,MG相关自身抗体,17,1.封闭抗体的作用，阻断Ach与AchR的结合，是产生症状的因素之一，但非主要因素。,AchR抗体,18,2.加速AchR的降解MG患者AchR的降解速度明显高于正常人。,19,3.补体介导的溶解机制，免疫电镜发现突触后膜有C3、C9及免疫复合物的沉积，破坏了突触后膜引起AchR绝对数目的减少。,C9的效应机制,C9使胞膜水、离子内流，导致细胞膨胀溶解。,21,补体损伤致运动终版纵管减少，AchR分布减少。,22,约80%MS患者血清AchR抗体阳性-SeropositiveSPMG,AchR抗体诊断价值,约20%MS患者血清AchR抗体阴性-SeronegativeSNMG,MG患者治疗后血清AchR抗体水平可下降,AchR抗体水平与MG疾病程度无明显相关,23,肌肉特异性激酶抗体（anti-MuSKAb）,24,1.anti-MuSKAb结合MuSK后抑制AchR聚集相关蛋白：肌管相关蛋白MASC、膜连蛋白RTAL、层黏连蛋白受体Laminin,25,2.anti-MuSKAb结合MuSK后促进MuSK的内化，抑制AchR的聚集。,26,1.70%SNMG患者MuSKAb阳性。2.MuSKAb阳性患者通常急性或亚急性起病。3.青年人较多，女性较多。,MuSK抗体临床意义,27,抗连接素抗体（anti-TitinAb）,28,Titin作用：稳定肌纤维的结构，提高肌肉的张力和恢复力,29,连接素抗原,1.MGT-30：Titin的主要免疫原性区域(MIR)位于肌小结A、I带之间。（早期MGT出现抗体）,2.I带抗原：位于肌小结I带。（晚期MGT出现抗体）,30,anti-Titin抗体与Titin抗原有高度亲和力，二者结合后可直接损伤肌肉的收缩功能，或通过激活补体引起肌细胞损伤。,心肌存在Titin抗原，交叉反应使anti-Titin抗体损伤心肌。,31,Titin抗体诊断价值,约85%MGT（MG合并胸腺瘤）患者血清Titin抗体阳性。部分晚期MG患者血清Titin抗体阳性。,32,其他抗体,雷诺丁敏感通道抗体（anti-RyRAb）,乙酰胆碱酯酶抗体（anti-AchEAb）,突触前膜抗体（PsmAb）,抗细胞因子抗体,33,自身抗体如何产生？,抗体,B细胞,T细胞,胸腺,34,重症肌无力是T细胞依赖的自体免疫疾病*80%重症肌无力病人伴有胸腺异常。*33%-75%胸腺瘤病例有重症肌无力现象*重症肌无力患者周围血中存在高度优势的AchR特异性T淋巴细胞。,胸腺与MG,35,胸腺与MG,MGT（tumor）：MG伴发胸腺肿瘤MGH（hyperplasia）：MG伴发胸腺增生MGA（atrophy）：MG伴发胸腺萎缩,36,胸腺中枢耐受功能缺陷，致自身反应性T细胞的出现是引起MG的重要原因。胸腺中的MG相关抗原：,胸腺与MG抗原,胸腺瘤或胸腺病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，表达AChR亚基，于是启动自身免疫。,37,胸腺上皮细胞（肌样上皮细胞）表达AchR、Titin（胸腺瘤）抗原或其抗原表位。,胸腺与MG抗原,胸腺上皮细胞,胸腺上皮细胞（正常）,CD4-CD8-Tcell,CD4+CD8+Tcell,CD4+CD8-Tcell,CD4-CD8+Tcell,MHCII,MHCI,胸腺DC,排除自身反应性T细胞,成熟,胸腺上皮细胞（异常）,CD4-CD8-Tcell,CD4+CD8+Tcell,CD4+CD8-Tcell,CD4-CD8+Tcell,胸腺DC,排除自身反应性T细胞,成熟,异常分泌胸腺素、胸腺生成素,成熟,胸腺上皮细胞,40,AchR反应性T细胞凋亡,CD28,第1信号,第2信号,AchR抗原,FasL,Fas,DC,T细胞,正常胸腺DCB7低表达,41,异常胸腺DC高表达B7,AchR反应性T细胞活化,CD28,B7,第1信号,第2信号,AchR抗原,FasL,Fas,42,1.FasFasL表达异常：胸腺DC低表达FasL，或胸腺T细胞低表达Fas可导致自身反应性T细胞存活。2.Bcl-2表达异常：胸腺T细胞高表达Bcl-2可导致自身反应性T细胞存活。,凋亡相关分子表达异常,43,B细胞进入胸腺内形成生发中心,44,Ag：胸腺肌样细胞表达AchR亚基辅助刺激信号：B细胞CD40-T细胞CD40L细胞因子：Th1/Th2细胞分泌IL-4、IFN-,B细胞浆细胞抗体,胸腺是产生AchR抗体的重要场所，但不是唯一场所。,45,46,重症肌无力的治疗,47,免疫抑制剂疗法,1.肾上腺皮质激素2.硫唑嘌呤3.环磷酰胺4.环孢菌素A,48,免疫球蛋白疗法,静脉注射IgG治疗MG、多发性硬化、格林-巴利综合征等神经系统自身免疫性疾病。,机制：1.中和自身抗体及调节自身反应性B细胞克隆,49,独型特抗体中和AchR抗体,50,独型特抗体阻滞B细胞产生AchR抗体,2.诱导抗炎性细胞因子生成,IL-1、IL-6、IL-12,IFN,IFNR,CD40L,CD40,Th细胞,活化,M,自身反应T、B细胞活化,自身抗体,IL-10、TGF-,IFNR,CD40,M,自身反应T、B细胞抑制,减少抗体,M处免疫抑制状态,54,3.减轻补体介导的损伤,IgG+Ag,凝聚IgA,经典途径,旁路途径,激活补体,消耗补体、转移补体攻击目标,55,4.其他作用,抑制T、B淋巴细胞增殖促进树突状细胞的免疫耐受功能促进神经损伤的修复抗感染,56,DALAKAS等（Neurology,1997）研究发现,静脉注射IgG后MG病人症状改善达到75%左右,症状改善在使用后310d出现,可持续30d。,57,血浆交换疗法,1.清除作用:通过清除患者血浆中的病理性物质;2.补充作用:经过血浆置换,补充体内缺乏的物质,如凝血因子、抗体等;3.免疫调节作用:血浆置换可调节细胞因子,促进体内T细胞亚群恢复正常比例。,58,抗CD4抗体阻断疗法,59,抗CD4抗体阻断疗法,A