药临床毒理学与安全性评价

新药临床毒理学与安全性评价,上海市药品不良反应监测中心杜文民,临床毒理学(clinicaltoxicology)是在药理学与毒理学基础上发展起来与临床药理学和临床医学紧密结合的一门分支学科，以研究药物在人体内不良反应为主要任务，对人体内药物安全性作出评价，并根据药理学与毒理学理论基础，研究药物不良反应作用机理，提出有效防治措施，达到安全有效开发新药和合理使用治疗药物的目的。,新药的临床安全性评价是新药上市前临床研究的核心问题之一；也是药品上市后安全广泛应用最重要的保障。进行新药安全性评价的目的是为了指导临床医师合理、规范用药，治疗疾病，保证患者最大程度获益于新药。,现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防治可能或潜在的药物不良反应的发生，要合理、安全、有效的用药，首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明确的认识，由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验，以完成对一个新药的全面评价。,据国外报道，6.7%的住院病人会发生严重药物不良反应（包括用药错误）LazzarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.JAMA1998;279:1200-5。16.2%病人住院是因为药物相关性的，其中治疗失败54.8%，不良反应32.9%，超剂量12.3%，49.3%是可以避免的NelsonKM,TalbertRL.Pharmacotherapy1996;16:701-7。,新药临床毒理学和安全性评价的范围,我国“新药”是指未曾在中国境内上市销售的药品或已上市药品改变剂型、改变给药途径的药物。根据中华人民共和国药品管理法规定，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过新药审批。已批准在临床应用的新药，仍应在使用中监测5年。,新药临床安全性评价工作具体的指，在新药I-III期的临床试验中，在最大限度地保证受试者的权益与健康的前提下，进行I-III期的药物临床安全性/有效性的临床科学研究；上市后新药的临床应用和继续的研究中(VI期药物临床研究)，持续密切关注新药的安全监测及合理应用。,I期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，推荐安全的临床给药剂量。III临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、安全性。VI期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。,上市前新药临床试验的安全性评价的局限性,新药药理/毒理作用的发现和发生,新药开发过程中，肯定进行了一系列的药理/毒理作用研究。这些研究与药物的给药方法、剂量、遗传种属差异、环境、研究人员水平和主观意念或评价角度等因素相关，对于特殊的、未知的毒性反应没有或难以发现，或许暂时未发生。,鉴于上述动物与人存在的种属差异，一个新药的确定，最终还是需要依靠人做试验。这个问题从I期试验时就开始凸现出来，实验的动物不同有所差异、动物的反应和在人体上的反应有所不同、在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。,新药药理/毒理作用的局限性,药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性,新药临床试验安全性评价的特殊性,长期性罕见的不良反应，只有经相当长时期使用后，病例数积累到一定的规模才有可能发现。隐匿性小概率事件不易引起察觉和重视，不良反应监测体系与制度不完善时更易遗漏。不可预知性临床试验不等于临床应用，前者入选的条件局限，标准特定，用药单一；与后者的复杂多变相差甚多。,种族差异性种族不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；英国人和犹太人中慢乙酰化者60%-70%。这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增加机体对脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成倍增加，而引起心、脑等脏器损害。,上市后新药临床试验的安全性评价,药品上市后安全性研究的必要性,新药上市后的再评价，是对药物安全性/有效性研究的经常性工作。原因：进一步继续进行新药上市前未能进行或未完善的研究。如特殊人群(老年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者等)安全性研究;药品相互作用的研究;长期用药(终身用药)研究等。提供某些老品种继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。在进行新老品种的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。,临床试验与临床应用的差异,仅靠I-IV期临床试验不能全面评价临床新药罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验之间，不良反应种类及出现率存在着明显差异。在长期临床药物治疗中，类似“拜斯亭事件”的现象时有发生。如阿司咪唑(息斯敏)可引起严重的恶性心律失常；氨基比林引起严重的白细胞减少症等。接受了严重不良反应的所造成的药源性疾病的教训，这些药品先后被欧美等国撤市。,药物不良反应的分行与评价方法,WHO的药物不良反应的定义是：一般是指在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。WHOTechnicalReportNo498(1972)。药物不良反应的分型方法有很多种，一般分为A型、B型、C型三种MichaelRewline.BritishMedicalJournal1981;282:974-976。不同类型的ADR，因果关系的确定与研究方法有所不同。,ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏观评价，所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。,宏观评价方法,A型ADR（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消失，发生率高（1%），有与药代动力学相关的时间关系，重现性高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。,A型ADR的宏观评价方法,临床实验和随访研究；自发报告系统；处方事件监测；医院集中监测；实验室研究（包括动物实验、分子生物学实验、细胞生物学实验等）。,B型ADR(质变型异常)：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（9肯定;5-8很可能;4可能;4可疑,Emanueli方法,1药物与事件有合适的时间关系吗？2用临床状态和治疗措施解释事件的可能性？3了解药物或者相同化学结构的一组药物有这样的反应吗？4事件引起治疗中断吗？5剂量减少（或者停服）症状减轻或者增加剂量后恶化吗？,6使用相似药物有相同或相似事件吗？7有再激发反应吗？8服用相同或者相似化学结构的药物病人有过相同或相似实践吗？,yes,no,no,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,no,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,Yorboth,Yorboth,Yorboth,YN,YN,YN,YN,YN,YN,12345678,无关,可疑,可能,很可能,肯定,根据WHO的建议，因果关系评价可以分为六种：1)明确的因果关系2)很可能存在的因果关系3)大概可能的因果关系4)不可能的因果关系5)未能充分证实的因果关系6)无法判断的因果关系,明确的因果关系,1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理的时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情况进行判断。2)患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其它药物引起。3)当患者出现不良事件后，医务人员根据自己的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。4)患者的不良事件，无论是主观感受还是客观表现，都是非常明确的。,很可能存在的因果关系,1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理时间范围内出现2)患者出现的不良事件不是由于疾病或者其它药物引起的。3)医务人员根据自己的判断认为应该停药。,大概可能的因果关系,1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理时间范围内出现。2)不良事件由可能是由于疾病或者其它药物引起的。3)医务人员不能明确决定是否停药。,不可能的因果关系,目前掌握的知识，患者所发生的反应不应该是由特定药物引起的其它的药物可能是药物不良事件更好的解释,需要进一步证实的因果关系,当患者使用药物后，发生药物不良事件。但是根据现有的资料，不能完全做出判断，需要进一步收集资料。如果能够进一步收集证据，就可以证实为药物不良反应。,无法判断的因果关系,用药害者出现药物不良事件，而现有资料或者互相矛盾，或者不够充分。这时患者的不良事件属于无法判断因果关系的。,欧盟国家CPMP指导性规范,1)A很可能的（probable）：病例报告中具备了较充分的理由和较全面的资料说明可疑产品与报告反应之间的因果关系是合理的、可以想象的或有可能的（不必是非常可能）；2)B可能的（Possible）：即便可疑产品与报告反应之间的因果关系是不确定的或值得怀疑的（如由于资料的丢失或资料不充分），但病例报告中具备了较充足的资料说明这种因果关系不是没有可能（notimpossible）；3)O难以分类的：病例报告的因果关系由于一种或几种原因不能评价，例如证据不充分，资料矛盾或资料缺乏。,我国卫生部ADR中心推荐的评分法(1994年版),根据对以下5个问题的回答:1.开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系?2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型?3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病人的临床状态或其他疗法的影响来解释?4.停药或减量后,反应是否减轻或消失?5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?,判定药物与ADR的关系,说明:+表示肯定;-表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明,但是，这个表格不能囊括所有临床情况，所以评价时需要参考临床表现等，以确定因果关系。,这些评价方法得出的结果，大多数是不确定的可能、很可能的因果关系，而且有相当数量的无法评价，如1997年乌普沙拉监测中心的ADR报告评价结果：肯定2.7%、很可能10.4%、可能12.0%、不可能0.9%、无法判断4.6%、需要进一步证实0.6%、还没有评价68.9%。上海市药品不良反应监测中心ADR数据库的报告分析，肯定2.70%、很可能30.0%、可能67.9%、不太可能0.3%、未评价0.39、无法评价0.74%。,ADR计算机因果判断,ADR因果判断是ADR监测中的难点，直接关系到对药物的正确评价，也是最值得探讨的问题之一。然而，即使是所谓的专家，在评定药物引起的疾病即ADR的因果关系时，其一致性可低于50%。目前所用的ADR因果判断方法主要有总体评判、标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余两种方法均已有计算机自动评价。,计算机化评分法,由临床医生按ADR影响因素，设计成一系列的问题，形成计算机流程图并编码计算其分值，最后由计算机得出结论。比较常用的两种评分法是Naranjo的APS和Kramer的耶鲁评分，均已被计算机化作为快速医学参考(QuickMedicalReference,QMR)决策支持系统的一部分，这是专为内科中有争议病例而设计的一种诊断参考。QMR并非专为诊断ADR设计，而是在诊断疾病时，对药物所引起的疾病的诊断，故贮存的药物信息有限。,，目前APS和耶鲁评分法及其他一些独立的药物信息正不断地用“DOS入门”技术补充进QMR。ADR判断的计算机评分法与单纯的ADR评分法相比，存在同样的问题，如问题简单化，缺乏灵活性等，因此其使用范围相当狭窄。,统计形式匹配(statisticalpattern-matching),计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于阑尾炎的诊断，但没有用于ADR的判断。贝叶斯统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊断方法之一，目前已用于ADR的判断。根据贝叶斯理论，ADR的判断实际上就是计算某药引起某事件的条件概率，即后验概率比，包括6个方面的资料，一是流行病学背景资料，其余五个是根据病例资料和病因资料计算的最大似然比，包括病史、时间关系、临床特征、撤药和激发试验。,这种方法把ADR因果关系评价从定性阶段带入定量阶段，结果较为准确可靠，被称为“黄金标准”，但这种方法手工计算十分麻烦，难于掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系统(Bayesianadversedrugreactiondiagnosticinstrument，BARDI)应运而生，目前所开发的BARDI有两种，一是在Macintosh微机上开发的MacBARD，该系统经充分发展，可对Guillain-Barre综合症、肝毒性、过敏反应及肺纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行诊断,BARDI的另一种形式是BARDI-Q&A，这是目前最先进的ADR计算机辅助诊断系统，较MacBARDI界面友好，通过向操作者提出一系列问题，根据问题回答